这篇研究论文探讨了在过敏性气道炎症中，第二型固有淋巴细胞 (ILC2) 和辅助性 T 细胞 (Th2) 如何通过代谢适应性驱动致病性免疫反应。研究发现，这些致病性免疫细胞依赖于胱氨酸来合成谷胱甘肽 (GSH)，从而构建一个强大的抗氧化和抗铁死亡通路。这种对铁死亡的耐受性（一种铁依赖性细胞死亡形式）对于维持细胞的脂质代谢至关重要，从而促进了 ILC2 和 Th2 细胞的增殖和积累。论文指出，靶向 GPX4 和 TXNRD1 等抗氧化系统，可以作为治疗气道炎症的潜在代谢脆弱性靶点，并显示了药理学抑制 TXNRD1 能够减轻 ILC2 驱动的气道炎症。References: Wientjens C, Doverman M, Zurkovic J, et al. Tolerance to ferroptosis facilitates lipid metabolism and pathogenic type 2 immunity in allergic airway inflammation[J]. Immunity, 2025.
这篇文章揭示了新生儿轮状病毒（RV）感染导致胆道闭锁（BA）等疾病的潜在病理机制。作者团队通过对BA婴儿和感染RV的小鼠模型进行深入分析，发现持续的I型干扰素（IFN-I）信号传导上调了肝细胞和TREM2+巨噬细胞中的铁调素（hepcidin）表达，进而引发系统性铁超载和脂质过氧化。这项研究证明了铁调素-铁轴在新生儿RV感染和组织损伤中的关键作用，并指出使用叶酸补充剂可以抑制IFN-I-铁调素-铁信号传导，改善铁代谢，从而减轻肝损伤并提高患儿的生存率。References: Xu Y, Chen X, Fang R, et al. A dysregulated hepcidin-iron axis impairs antiviral immunity and induces lethal liver pathology in neonates[J]. Immunity, 2025.
这篇文章详细介绍了生发中心T滤泡辅助细胞 (GC-Tfh) 反应在非人灵长类动物中，针对HIV Env疫苗接种后的动态变化与功能。研究通过单细胞RNA测序和T细胞受体 (TCR) 追踪，发现功能性GC-Tfh亚群与更高质量和更持久的中和抗体的产生密切相关。特别是，研究表明抗原特异性Tfh克隆能够维持六个月以上而不表现出耗竭迹象，并发现特定的GC-Tfh亚群（如IL4 hi-GC-Tfh和IL21 hi-GC-Tfh）是预测良好抗体反应的关键指标。此外，克隆追踪揭示了Tfh细胞在不同淋巴结之间存在广泛的克隆迁移，强调了免疫系统动态响应的复杂性。References: Marina-Zárate E, Sutton H J, Lopez P G, et al. Highly functional and prolonged germinal center T follicular helper cell responses are associated with enhanced neutralizing antibody development[J]. Immunity, 2025.
该文章探讨了记忆CD8+ T细胞的激活机制。研究发现，虽然白细胞介素-15（IL-15）能够诱导T细胞受体（TCR）非依赖的旁观者激活，从而表现出自然杀伤细胞（NK）样细胞毒性（例如NKG2D表达升高），但同时发生的TCR信号会抑制这些特征。通过分子机制研究，作者发现TCR激活的Ca²⁺-钙调神经磷酸酶-NFATc1通路通过与AP-1转录因子结合来拮抗IL-15诱导的激活，从而限制了旁观者CD8+ T细胞的NK样功能。此外，文章还定义了一个IL-15特异性基因集，该基因集在急性甲型肝炎患者的旁观者T细胞中得到验证，有助于区分这两种激活模式。References: Lee H, Kim S Y, Kim S H, et al. TCR signaling via NFATc1 constrains IL-15-induced bystander activation of human memory CD8+ T cells[J]. Immunity, 2025.
该研究利用 TDP-43 神经变性的小鼠模型 (rNLS8) ，探讨了早期皮层神经元过度兴奋与小胶质细胞反应之间的关系。研究人员通过体内电生理记录和钙成像发现，神经元过度兴奋诱导了形态独特的棒状小胶质细胞的形成。进一步的单细胞和空间 RNA 测序显示，这种小胶质细胞亚群具有独特的转录特征，与神经元树突紧密接触并可能通过突触重塑发挥神经保护作用。此外，研究还表明 TREM2/DAP12 信号通路对棒状小胶质细胞的形成至关重要，TREM2 缺乏会加剧神经元过度兴奋和疾病症状。References: Xie M, Liang Y, Miller A S, et al. Rod-shaped microglia interact with neuronal dendrites to attenuate cortical excitability during TDP-43-related neurodegeneration[J]. Immunity, 2025.
这份研究探讨了真核生物的起源，这是一个生命史上重要但理解不足的事件，主要关注真核生物形成过程中线粒体内共生相对于其他真核生物特征出现的时间。作者们使用松弛分子钟方法来确定基因重复事件的绝对和相对时间线，发现真核生物的形成过程跨越了中太古代到古元古代晚期。研究结果表明，真核生物的宿主细胞在线粒体内共生发生之前已经具备了复杂的细胞特征，包括细胞骨架、膜运输和细胞核等，从而支持“复杂古菌、晚期线粒体”的真核生物形成序列，并与线粒体早期模型相悖。此外，该研究通过基因重复的定年，推断了细胞骨架、内膜系统和细胞核等关键真核生物特性的演化时间，提供了一个真核细胞组装的绝对和相对时间轴。References: Kay, C.J., Spang, A., Szöllősi, G.J. et al. Dated gene duplications elucidate the evolutionary assembly of eukaryotes. Nature (2025). doi.org
这份研究在调控大脑皮层发育中的作用，特别是如何平衡放射状祖细胞（RG）和中间祖细胞（IP）的数量，进而影响上层神经元的生成和皮层结构组织。研究结果表明，TSC蛋白的缺失会打破RG/IP平衡，导致上层神经元数量增加、皮层连接异常以及皮层结构紊乱。此外，该研究还发现人类特有的增强子（HGEs）可能通过负向调控TSC2的表达，促进了人类大脑进化过程中上层神经元的扩张。References: Casingal C R, Nakagawa N, Yabuno-Nakagawa K, et al. TSC tunes progenitor balance and upper-layer neuron generation in neocortex[J]. Nature, 2025: 1-11.
这篇文章详细介绍了科学家如何利用优化的三维悬浮培养系统，成功地将源自干细胞的食蟹猴胚胎模型（类胚胎）的体外培养时间推进到第25天。研究表明，这些类胚胎模型经历了原肠胚形成晚期的关键发育事件，并在形态学、组织学和单细胞转录组学方面在时间和空间上再现了自然猴胚胎的许多特征，包括神经板、造血系统和原始肠道的出现。通过基因扰动实验，该模型被证明是一个可靠的平台，用于研究灵长类动物胚胎发育的细胞和分子机制，为解决人类早期发育和出生缺陷等挑战提供了工具。References: Li J, Li J, Cao J, et al. Modelling late gastrulation in stem cell-derived monkey embryo models[J]. Nature, 2025: 1-12.
这篇文章概述了一项针对 1,364 例乳腺癌病例的全基因组测序研究，重点是理解韩国人群中该疾病的 基因组图景及其临床意义。研究人员确定了新的驱动基因、结构变异和拷贝数改变，并将基因组特征（如突变特征和肿瘤异质性评分）与患者的临床结果相关联，突显了其作为预后生物标志物 的潜力。此外，分析发现 基因组不稳定性 早在肿瘤诊断前几十年就已出现，并且 ERBB2 拷贝数 等特定基因组改变可以预测 新辅助治疗 的反应。总体而言，这些发现强调了大规模全基因组测序在推进乳腺癌 精准肿瘤学方面的价值。References: Kim R, Yu J, Lim J, et al. Whole-genome landscapes of 1,364 breast cancers[J]. Nature, 2025: 1-10.
这份研究详细介绍了癌症治疗中出现的耐药性连续体（resistance continuum）现象，即癌细胞通过一系列细胞状态转换逐步适应并获得对药物的稳定耐受性。研究人员利用长期剂量递增实验，在体外和患者来源的异种移植模型（PDX）中，系统地追踪了细胞在暴露于PARP抑制剂（如奥拉帕尼）时，经历的基因表达和表观遗传变化。核心发现包括上皮-间充质转化（EMT）并非完全的耐药机制，而是促进表型可塑性的能力，从而加速适应；同时，细胞适应伴随着代谢重编程和对ATF4、NRF2等应激调节通路依赖性的增加。最终，通过识别这些新出现的代谢漏洞，研究提出联合使用PARP抑制剂和谷氨酰胺酶抑制剂CB-839等辅助疗法，可以有效克服高度适应的耐药细胞。References: França, G.S., Baron, M., King, B.R. et al. Cellular adaptation to cancer therapy along a resistance continuum. Nature 631, 876–883 (2024).
这篇文章描述了一项广泛的单细胞RNA测序研究，旨在构建一个全面的中性粒细胞转录组图谱，称为NeuMap，横跨小鼠和人类的多种组织、发育阶段和病理生理条件。研究人员发现，尽管条件多样，中性粒细胞群落组织在一个有限的转录状态集合或“中心”中，这些中心与特定的生物学功能相关，例如免疫抑制或干扰素反应。通过使用RNA速度分析和基因敲除小鼠模型，该研究进一步阐明了细胞因子和转录因子（如JUNB）如何驱动中性粒细胞沿着NeuMap中定义的特定转录轨迹成熟和极化。最终，NeuMap被证明是一个预测性平台，可以根据血细胞的转录分布来推断宿主的病理生理状态，具有潜在的诊断价值。References: Cerezo-Wallis, D., Rubio-Ponce, A., Richter, M. et al. Architecture of the neutrophil compartment. Nature (2025). doi.org
该研究介绍了 COAST（连续多组学空间组织对齐）这一新型计算方法，旨在精确对齐连续的多模态组织切片。与需要匹配分子特征的现有方法不同，COAST 仅通过分析与空间数据相关的配对染色图像来实现对齐，从而扩大了其适用范围。它利用一个视觉变换器 (ssDINO) 从这些图像中提取结构信息，以便在不同模态间建立一个共享的坐标框架。对空间转录组学数据集的测试表明，COAST 在保持组织结构的同时，其性能可与既有的单模态工具媲美或超越。此外，该方法还成功应用于整合小鼠肾脏缺血再灌注损伤模型的空间转录组学和代谢组学/脂质组学数据。总而言之，COAST 提供了一个强大且灵活的流程，无需依赖分子特征或预先注释，即可实现关键的多模态空间数据集成。References: Image-guided alignment of consecutive multi-modal tissue slides
这篇文章介绍了一种名为 StaVia 的计算框架，专门用于对海量且复杂的单细胞图谱进行高精度轨迹推断（TI）。StaVia 的核心创新在于采用了 高阶具有记忆的随机游走 (LTRW)，通过避免传统无记忆方法的错误，准确地绘制细胞分化路径。该框架擅长整合各种补充信息，包括 空间坐标和时间序列元数据，并结合基因表达谱进行分析。为了解决可视化难题，StaVia 推出了一种独特的 制图式 Atlas View，能够高效地将高分辨率图结构与细胞类型特异性统一起来。作者通过分析小鼠原肠形成和 Zebrahub 等复杂的发育图谱来验证 StaVia 的能力，展现了其在 时间和空间维度 上描绘复杂生物学概貌的潜力和处理八百万细胞级别数据集的能力。References: Stassen S V, Kobashi M, Lam E Y, et al. StaVia: spatially and temporally aware cartography with higher-order random walks for cell atlases[J]. Genome Biology, 2024, 25(1): 224.
这项研究系统地绘制了小鼠全脑的昼夜节律神经活动图谱，旨在于单细胞分辨率下表征功能性大脑结构。通过对144个小鼠大脑进行组织透明化（CUBIC）和c-Fos免疫染色，研究人员创建了一个具有时间序列的、高分辨率细胞活动数据集。分析结果显示，在642个定义的解剖区域中，约有79%展现出显著的昼夜节律性，表明昼夜节律调控远超主时钟（SCN）范围。这些振荡区域表现出与特定生理功能相关的不同活动高峰时间，例如，与清醒相关的脑区在主观夜间后期最为活跃。此外，体素级分析进一步揭示了单个脑区（如海马区）内部也存在细微的空间和时间差异。最终，这项工作发布了一个全面的开放获取的脑部昼夜节律图谱，可用于根据全局活动模式推断大脑的内部时钟状态，为神经科学和药物研究提供了新的时间参照基础。References: Yamashita K, Kinoshita F L, Yoshida S Y, et al. A whole-brain single-cell atlas of circadian neural activity in mice[J]. Science, 2025: eaea3381.
这篇文章重点探讨了KRAS突变结直肠癌 (CRC)对KRAS和EGFR双靶向治疗产生获得性耐药的机制。研究人员发现，CRC细胞通过谱系可塑性，转化为一种特殊的潘氏细胞样状态以逃避药物作用。该耐药机制的关键在于SMAD1-FGFR3信号轴的激活，该信号轴驱动了细胞转变，并促使癌细胞内的MAPK通路重新激活。通过在多种模型和患者活检样本中进行验证，作者证实了这种潘氏细胞样可塑性是保守的耐药策略。功能性实验表明，靶向FGFR3能够有效阻断这一细胞状态转变，并恢复肿瘤细胞对双重抑制剂的敏感性。因此，联合使用FGFR3抑制剂为克服CRC中由细胞可塑性驱动的耐药性提供了一种有前景的临床策略。References: Zhang Y, Chen J, She Y, et al. Paneth-like transition drives resistance to dual targeting of KRAS and EGFR in colorectal cancer[J]. Cancer Cell, 2025.
这篇文章介绍了由王等人发现的一种新的裂解性细胞死亡途径，命名为线粒体超氧化溶酶 (mitoxyperilysis)。这种死亡机制由先天免疫激活与代谢紊乱 (IIAMD)的协同作用触发，导致谷胱甘肽耗尽和线粒体产生氧化应激。在此过程中，受损的线粒体与细胞膜保持长时间接触，这一现象被称为线粒体超氧化损伤 (mitoxyperiosis)，最终引起细胞膜的局部氧化损伤并破裂。调节该过程的关键在于 mTORC2 信号通路，对该通路的抑制可以恢复细胞骨架活性，促使线粒体远离细胞膜以维持细胞完整性。这一机制区别于已知的细胞死亡模式（如凋亡或坏死），并具有重要的应用潜力，例如在小鼠模型中激活该通路可以减少肿瘤体积，为癌症和炎症性疾病提供了潜在的治疗靶点。References: Wang Y, Lu J, Carisey A F, et al. Innate immune and metabolic signals induce mitochondria-dependent membrane lysis via mitoxyperiosis[J]. Cell, 2025.
这篇文章探讨了伞形毒素（一种由放线菌属，特别是链霉菌属分泌的复杂蛋白质颗粒）介导细菌间拮抗作用的机制。研究人员证明，这些毒素利用其可变的 UmbA 凝集素结构域，特异性地结合细胞表面的糖聚合物：尿嘧啶酸-壁磷壁酸 (TUA-WTA) 混合物，作为受体。冷冻电镜分析确定了 UmbA4 凝集素与 TUA 结合的结构，揭示了配体如何连接多个毒素组件以促进结合。适应性进化等遗传实验表明，目标细菌通过在 TUA 生物合成基因簇中引入突变来获得抗性，从而改变了毒素受体结构。作者提出，伞形毒素的模块化结构，包含多样的凝集素和毒素结构域，是一种两层分子风险对冲策略，使产生菌能够有效地对抗各种不可预测的竞争对手。References: Zhao Q, Vlach J, Park Y J, et al. The unique architecture of umbrella toxins permits a two-tiered molecular bet-hedging strategy for interbacterial antagonism[J]. Cell, 2025.
这项研究阐述了急性应激损伤毛囊并引发自身免疫的两个阶段机制。首先，剧烈的应激会导致交感神经系统过度激活，释放过量的去甲肾上腺素，通过钙超载引起毛囊快速增殖的过渡扩增细胞（HF-TACs）发生坏死，造成即时脱发。这种炎症性坏死与正常的毛发生长周期中的细胞凋亡有本质区别。至关重要的是，细胞坏死释放的自身抗原被树突状细胞捕获，随后在淋巴结中激活并扩增了针对毛囊的自体反应性CD8+ T细胞。虽然毛囊最初可以再生恢复，但这些被激活的T细胞仍然存在，并能在随后的炎症刺激（如感染或紫外线照射）下被重新激活。最终，这种继发性炎症触发了T细胞依赖的自身免疫攻击，导致类似斑秃的症状复发，揭示了单一急性应激如何造成即时损伤并使组织易感于未来自身免疫攻击的机制。References: Scott-Solomon E, Brielle S, Mann A O, et al. Stress-induced sympathetic hyperactivation drives hair follicle necrosis to trigger autoimmunity[J]. Cell, 2025.
这篇文章主要论述了通过靶向 胆囊收缩素 B 受体 (CCKBR) 开发针对阿尔茨海默病 (AD) 的选择性信号通路治疗方法。临床证据表明，受损的 CCKBR-Gq 信号传导 与 AD 疾病严重程度增加相关，确认了该特定通路具有保护作用。研究人员利用 CCKBR 与不同 G 蛋白结合的冷冻电镜结构，阐明了信号偏向性的分子基础。基于这些结构洞见，他们合理设计出合成激动剂，其中 Gq 偏向性化合物 3r1 在 AD 小鼠模型中展现出治疗潜力。3r1 显著改善了小鼠的认知功能，减少了淀粉样斑块的数量并降低了 p-Tau 蛋白水平。这种益处是通过激活保护性的 CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10 信号通路 实现的。References: Wang J L, Sha X Y, Shao Y, et al. Elucidating pathway-selective biased CCKBR agonism for Alzheimer’s disease treatment[J]. Cell, 2025.
该研究详细阐述了细胞调控生长和维持组织稳态的基本机制，将物理限制与生化信号传导联系起来。研究人员发现，组织密度的增加与细胞生物量密度的增加以及更负的膜电位（超极化）直接相关，这种电位变化作为感应机械压力的全身性传感器。该膜电位继而直接调控关键的Hippo信号通路，其中超极化会阻止促进细胞生长的转录因子YAP进入细胞核。通过药理学手段使细胞去极化（膜电位不再那么负）能刺激生长，并显著提高伤口愈合的速度，而超极化则会减缓该过程。此外，研究构建了一个电-力-渗透模型，成功模拟了这些实验观察结果，证实了膜电位是连接机械力与细胞生长决策的核心机制。该发现对于理解组织再生和肿瘤发生的机制具有重要意义。References: Mukherjee A, Huang Y, Elgeti J, et al. Membrane potential mediates the cellular response to mechanical pressure[J]. Cell, 2025.