本期节目，我们聊一聊体细胞突变（somatic mutations）这一近年迅速发展的研究领域，讨论它如何在健康组织中产生、累积，且如何与非肿瘤疾病息息相关。我们介绍了传统 Duplex-Seq 到 NanoSeq 等超低错误率测序技术是如何突破技术瓶颈，让研究者能够在正常组织中“看到”极低频突变的真实样貌。虽然这些技术的应用，我们近年来发现了体细胞突变与多种复杂疾病的关联，包括免疫疾病、炎症性疾病、心血管病、神经退行性疾病，以及女性健康中的子宫内膜异位症等。

术语列表

• Somatic Mutation（体细胞突变）出生后发生在体内各种组织细胞的基因突变，不会遗传给下一代。
• Mosaicism（嵌合现象 / 马赛克现象）由于体细胞突变导致同一个体内存在不同基因型的细胞群。
• Duplex Sequencing（双链测序）通过分别测量 DNA 正反两条链，只保留两条链均存在的突变，从而极大降低测序错误率。
• NanoSeq（纳米级超低错误率测序）一种最新的高保真测序技术，通过避免端修复、采用双链一致性策略，让错误率低至 10⁻⁹，可检测极低频体细胞突变。
• Clonal Hematopoiesis（克隆性造血）血液干细胞带有驱动突变后不断扩张形成的大克隆，与心血管疾病和白血病风险增加相关。
• Somatic Expansion of STR（体细胞串联重复扩增）神经元或其他细胞中短串联重复序列在体细胞内持续扩增的现象，被认为参与亨廷顿舞蹈病等神经退行性疾病。

相关链接

🔬 测序技术与方法

• NanoSeq 高保真测序技术（Wellcome Sanger Institute）www.sanger.ac.uk

🧬 体细胞突变与疾病机制

• KRAS 突变与脑动静脉畸形（Brain AVM）Nikolaev et al., NEJM 2018:doi.org
• KRAS 突变与子宫内膜异位症Anglesio et al., NEJM 2017:doi.org
• 阿尔茨海默病与神经元体细胞突变Lodato et al., Science 2018:doi.org
• 亨廷顿舞蹈病与神经元体细胞短串联重复扩增（STR expansion）Ciosi et al., Nature Neuroscience 2019:doi.org
• 克隆造血（CHIP）与心血管疾病的关联Jaiswal et al., NEJM 2017:doi.org

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