רפואה נתמכת ראיות

Antiepileptic Drug Exposure in Infants of Breastfeeding Mothers With Epilepsy    חישוב מקדם המתאם של פירסון מבוצע בעזרת זוגות רבים של נתונים. (למשל, שני מאפיינים כמותיים של משתתף אחד במחקר, או ריכוז תרופה אצל אם ואצל התינוק שלה). זוגות הנתונים ממורכזים סביב נקודת האפס, ועוברים סטנדרטיזציה (תקנון). לאחר שתי הפעולות האלו, עבור כל זוג נתונים  ערך של משתנה אחד מוכפל בערך של המשתנה השני. ככל שהקשר בין שני משתנים חזק יותר, כך תוצאת המכפלה הזו תהיה מספר גדול יותר, וכאשר יסוכמו כל המכפלות עבור כל זוגות הנתונים, ערך מתאם פירסון יהיה בסופו של דבר גבוה יותר.   Correlation Pearson correlation coefficient Standardization

  https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2758017Antiepileptic Drug Exposure in Infants of Breastfeeding Mothers With Epilepsy   כאשר ישנם שני משתנים כמותיים, ניתן להתייחס לעצמת הקשר ביניהם בעזרת קורלציה, מתאם. יכול להיות קשר לינארי (קשר ישר) בין שני המשתנים, למשל שערך של משתנה אחד קטן פי שלוש מהערך של המשתנה השני. זהו בערך המתאם שנמצא בין רמת התרופה למוטריגין בדם התינוק היונק, לעומת רמת התרופה בדם האם. כאשר מתייחסים לאחד המשתנים וחושבים על מצב בו הוא עולה, ישנם שלושה מצבים אפשריים: מתאם חיובי, בו גם המשתנה השני עולה ככל שהראשון עולה, מתאם שלילי, בו המשתנה השני יורד, והעדר מתאם- כאשר אין כלל קשר בין שני המשתנים. מקדם המתאם וינוע בערכים בין אחד למינוס אחד. מקדם מתאם 0, משמעו העדר מתאם בין שני המשתנים. מקדם הקרוב ל 1 או למינוס 1 מתאר מתאם חזק שבו שינוי במשתנה אחד מסביר מצויין את השינוי במשתנה השני. ערכים קרובים יותר לאפס מתארים מתאם חלש יותר. קורלציה בין שני משתנים בדרך כלל לא מוכיחה סיבתיות, כיוון שיכול להיות ערפלן המשפיע על שני המשתנים, אם כי במצב של רמת תרופה בדם האם ובדם התינוק ההגיון הביולוגי חזק מאוד וברור שכן מדובר בסיבתיות.   Correlation Linear correlation Strength of correlation Positive correlation Negative correlation Scatter plot

Rivaroxaban versus Enoxaparin for Thromboprophylaxis after Hip Arthroplasty מבחן קוקרן- מנטל- הנזל דומה למבחן חי בריבוע בכך שמדובר בשני משתנים קטגוריאליים, אך הוא מאפשר לבצע נטרול ערפלנים. הדרך בה הוא עושה זאת היא חלוקה של המשתתפים במחקר לשכבות שונות, לפי הערפלן (למשל, לפי ארצות שונות, או לפי מצב סוציואקונומי), ביצוע החישוב בכל אחת מהשכבות בנפרד, ואז שקלול של כל החישובים יחד. הפרוצדורה מאפשרת לחשב odds ratio משותף  וגם לבצע מבחן סטטיסטי שיתן לנו את ערך ה p. המבחן הסטטיסטי בנוי על מניפולציה מתמטית בכל אחת מהשכבות בנפרד ואז חיבור התוצאות כדי לקבל מספר . ככל שמספר זה גבוה, (למתקדמים- לפי התפלגות חי בריבוע עם דרגת חופש אחת) כך ערך ה p נמוך יותר.   Confounders Stratification Odds ratio Relative risk Weighting Cochran–Mantel–Haenszel procedure Cochran–Mantel–Haenszel test

MRI-Targeted, Systematic, and Combined Biopsy for Prostate Cancer Diagnosis Risk disclosure in prodromal Parkinson's disease - A survey of neurologists   מבחן מקנמר הוא קרוב משפחה של מבחן חי בריבוע, גם הוא בודק מצב בו ישנם שני משתנים קטגוריאליים, גם המשתנה התלוי וגם הבלתי תלוי. בניגוד למבחן חי בריבוע, הוא מתאים למצבים בהם יש זיווג או תלות בין שתי מדידות - ובכך הוא מזכיר את מבחן t למדגמים מזווגים. מדידות מזווגות למשל הן כאשר יש קבוצה אחת בלבד ומדידה של לפני ואחרי התערבות, כאשר שתי קבוצות מותאמות אחת לשנייה, או במחקרים על בדיקה אבחנתית בהם כל האנשים עברו שתי בדיקות שונות. הטבלה של מבחן מקנמר שונה מהטבלה של מבחן חי בריבוע: עבור תא אחד במבחן חי בריבוע, בטבלה של מבחן מקנמר יהיו שני תאים- שמופרדים על ידי המשתנה השני. למשל, במחקר שבו בדקו האם נוירולוגים היו משתפים מטופל בחשד למחלה, כאשר הנטייה לשתף נמדד לפני ואחרי התערבות, במקום אחד התאים האופייני לטבלת חי בריבוע (שבו יש רופאים שלפני ההתערבות שיתפו את המטופל), יהיו שני תאים נפרדים כאשר מתבצע מבחן מקנמר- תא עבור אלו שאחרי ההתערבות שיתפו, ותא שני עבור אלו שאחרי ההתערבות לא שיתפו את המטופל. בטבלה כזו יהיו שני תאים בהם יש אי הסכמה, למשל רופאים שלפני ההתערבות שיתפו ואחרי ההתערבות לא שיתפו, או להפך. מבחן מקנמר בנוי על הפער בכמות האנשים בין שני התאים האלו. ככל שהפער גדול יותר, כך ערך ה p  קטן יותר.

A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis   התפלגויות משתנות לפי מספר השחקנים הפעילים שמשתתפים בהן. למשל, במבחן חי בריבוע מדובר בסכום של ערכים בתאים השונים, וההתפלגות של ערך חי בריבוע במצב בו השערת האפס נכונה משתנה לפי מספר התאים שמסוכמים יחד.   Chi square distribution table  

דרגות חופש הן מספר השחקנים הפעילים. זאת אומרת כמה קבוצות או כמה תצפיות דרושות לנו כדי לדעת גם את הנתונים בקבוצות או בתצפיות האחרות. למשל, אם מנהלת מחלקה, רופא אופוזיציונר, ורופא חנפן יושבים בישיבת צוות, יש למעשה רק שחקן פעיל אחד- מנהלת המחלקה. או אם כאשר במדגם שיעור הגברים הוא 50% ושיעור חולי הסכרת הוא 7%, בטבלה של 2X2 שבו המין יוצב אל מול מצב הסכרת, מספיק לדעת כמה יש באחד התאים כדי לדעת כמה יש בכל התאים האחרים. שני המצבים האלו מייצגים דרגת חופש אחת. במקרה של טבלה למבחן חי בריבוע אפשר להבין מה מספר דרגות החופש לפי כמות התאים לאחר הסרת שורה אחת וטור אחד. Degrees of freedom

Drug-Eluting Resorbable Scaffold versus Angioplasty for Infrapopliteal Artery Disease   (פרק מתוקן). מבחן חי בריבוע משתמש בחלוקה של המשתתפים לתאים, בדרך כלל לארבעה תאים (או ארבעה חדרים). זה מתבצע פעמיים. בפעם הראשונה סופרים את האנשים בכל חדר כפי שהתקבל במחקר ("המצוי"). בפעם השנייה, הספירה היא במצב בו השערת האפס נכונה והמדגם מייצג אותה באופן אידילי ("הצפוי"). בכל אחד מהתאים אפשר לבדוק מה הפער בין הספירה בפועל ("המצוי") לבין הספירה במצב הייצוג האידילי של השערת האפס ("הצפוי"). את הפער הזה מעלים בריבוע ומחלקים במספר "הצפוי".  כך עושים עבור כל תא או חדר, ואז מחברים את הערכים השונים כדי לקבל את הסטטיסטי, חי בריבוע. ככל שערך זה גדול יותר, כך פחות סביר לקבלו כאשר השערת האפס נכונה. Chi squared test Chi squared statistic Expected values Observed values

Drug-Eluting Resorbable Scaffold versus Angioplasty for Infrapopliteal Artery Disease   מבחן חי בריבוע לאי תלות הוא מבחן נפוץ ביותר במחקרים רפואיים. הוא משמש כאשר גם המשתנה הבלתי תלוי וגם המשתנה התלוי הם קטגוריאליים. למשל, כשמחלקים אנשים לשתי קבוצות ובודקים תוצא דיכוטומי/ בינארי, כמו הצרות מחודשת של עורק אחרי פתיחתו. במחקר מסוג זה אפשר לחלק את האנשים לפי הטיפול שקיבלו ולפי התוצא לארבעה חדרים (למעשה לטבלה שבה מוצלבים הטיפול והתוצא)  ולספור כמה אנשים נמצאים בכל חדר. אם הספירה הזו תראה ממצאים דרמטיים, שלא סביר שהתקבלו אם אין תלות בין הטיפול לתוצא, נדחה את השערת האפס ונקבל את ההשערה האלטרנטיבית- שיש תלות כזו. Chi square test for independence

One-year trajectories of nutritional status in perimenopausal women: a community-based multi-centered prospective study Accuracy and Reliability of Chatbot Responses to Physician Questions בפרק נדבר על מבחנים סטטיסטיים שהם למעשה קרובי משפחה של מבחנים שכבר הכרנו. Repeated measures ANOVA דומה ל ANOVA במספר הקטגוריות של המשתנה הבלתי תלוי, ובכך שמדובר במשתנה תלוי שמתפלג בצורה נורמלית, אך שונה ממנו בכך שיש תלות בין קבוצות המדידה, ובכך הוא דומה דווקא ל paired samples t test. למשל, כאשר אותה קבוצת נשים נמדדת שלוש פעמים ברווחים של חצי שנה, והמשתנה התלוי הוא מסת השריר ומסת השומן, אפשר להשוות בין שלוש קבוצות של מדידות: המדידות בזמן אפס, המדידה בזמן 1 והמדידה בזמן 2. מבחן וילקוקסון למדגמים מזווגים דומה למבחן paired samples t test בכך שמדובר במדגמים מזווגים, והוא קרוב משפחה גם של מבחן מאן-וויטני- כיוון שהמשתנה התלוי לא מתפלג נורמלי. למשל, כאשר צ'ט בינה מלאכותית מנסה לענות שוב על אותן שאלות קליניות לאחר כשבועיים, המשתנה התלוי הוא הדיוק של התשובות (כפי שהוערך על ידי מומחים) והמשתנה הבלתי תלוי הוא התזמון- בפעם הראשונה שנשאל, או שבועיים אחר כך. שני המבחנים שהוצגו גם הם קרובים רחוקים אחד של השני- הקרבה ביניהם היא התלות בין קבוצות המדידה. Repeated measures ANOVA Wilcoxon signed rank test

Randomized Trial of Medical versus Surgical Treatment for Refractory Heartburn מבחן קרוסקל- וואליס הוא המקביל למבחן אנובה כאשר המשתנה התלוי מתפלג בצורה שאינה נורמלית. למשל, במחקר על מטופלים עם רפלוקס קיבתי-ושטי קשה, היו שלוש קבוצות טיפול והתוצא היה ציון בסולם חומרת רפלוקס קיבתי ושטי. במלים אחרות המבחן הזה הוא המקבילה הא-פרמטרית של מבחן אנובה. הוא דומה למבחן אנובה בכמות הקבוצות שבו, ובהעדר התלות בין הקבוצות.  Kruskal-wallis test Nonparamtric tests  

Digital disparities among healthcare workers in typing speed between generations, genders, and medical specialties: cross sectional study   במבחן אנובה הנחה מקדימה היא שההתפלגות של הערכים באוכלוסיית המחקר כולה היא נורמלית, וגם שהשונות בתוך קבוצה אחת דומה לשונות בתוך הקבוצות האחרות. המסקנה שאפשר להסיק כאשר התוצאה מובהקת, היא שלפחות אחת מהקבוצות שונה מהאחרות. כדי לדעת בין אלו קבוצות יש שוני, צריך להשתמש במבחן נוסף, שמותר להשתמש בו רק לאחר הוכחת מובהקות במבחן אנובה עצמו. דוגמה למבחן "אחרי" כזה הוא מבחן טוקי. במבחן זה מייצרים קנה מידה ובעזרתו מחליטים האם הבדל ממוצעים בין שתי קבוצות הוא מובהק. Post-hoc tests Tukey test

Digital disparities among healthcare workers in typing speed between generations, genders, and medical specialties: cross sectional study   התוצאה של מבחן אנובה הוא ערך ה F. לערך זה יש התפלגות צפויה כאשר השערת האפס נכונה. כשיש ערך F שבלתי סביר לקבל כאשר השערת האפס נכונה, נדחה את השערת האפס. ניתן לכמת את הסבירות לקבל ערך F  מסויים כאשר השערת האפס נכונה בעזרת טבלת F. בטבלה זו יש להתחשב גם בכמות הקבוצות (ככל שיש פחות קבוצות, ל F  יש סיכוי להיות גדול גם כאשר השערת האפס נכונה), וגם בגודל הקבוצות (ככל שקטנות יותר, ל F יש סיכוי להיות גדול גם כאשר השערת האפס נכונה). F distibution F table    

Digital disparities among healthcare workers in typing speed between generations, genders, and medical specialties: cross sectional study   ההברקה במבחן אנובה היא שמשתמשים בשתי דרכים שונות להעריך את השונות של אוכלוסיית המחקר. הראשונה הנקראת "מתוך" היא שימוש בקבוצות כאילו הן "מדגמים" מתוך כלל אוכלוסיית המחקר, ולכן אומדן של השונות הכללית לפי השונות בתוך הקבוצה עצמה. השנייה, הנקראת "מבין", היא שימוש בקשר בין שונות של ממוצעים לבין שונות של הערכים המקוריים (כאשר הערכים באוכלוסיה מתפלגים נורמלי)- קשר שאפשר לייצג אותו על ידי הכפלה במספר האנשים בקבוצה. שתי הדרכים האלו אמורות לאמוד את אותו המספר כאשר השערת האפס נכונה, ולכן אמורות להגיע למספר דומה, ואז חלוקה של שני המספרים האלו תתן לנו מספר הקרוב ל 1. אם הקבוצות מאוד שונות אחת מהשנייה, השונות בין הממוצעים תגדל, והדרך "מבין" תתן לנו הערכה הרבה יותר גדולה של השונות הכללית. היחס בין שתי הערכות השונות האלו- לפי הממוצעים ("מבין") חלקי לפי הקבוצות ("מתוך") הוא ערך ה-F, וזהו הסטטיסטי של מבחן אנובה. ככל שערך זה גדול יותר, כך ניטה יותר לדחות את השערת האפס. F statistic  

Digital disparities among healthcare workers in typing speed between generations, genders, and medical specialties: cross sectional study במבחן הזה נשתמש כשיש יותר משתי קטגוריות למשתנה הבלתי תלוי, למשל כשיש יותר משתי קבוצות, וכאשר המשתנה התלוי (התוצא) הוא כמותי ומתפלג נורמלית. למשל, כשמשווים קצב הקלדה במחשב בין קבוצות גיל שונות של עובדי בית חולים, או בין התמחויות שונות.  הסיבה שלא להשתמש במבחן הסטודנט עבור כל זוג וזוג של קטגוריות, היא שכך ייווצרו מבחנים מרובים עם השערות אפס מרובות, ולכן סיכוי גבוה לטעות מסוג אחד. במקום להשתמש בהבדל בין ממוצעים, כמו מבחן הסטודנט, מבחן אנובה משתמש בשונויות. One way ANOVA (analysis of variance)

Effect of Longer Family Meals on Children’s Fruit and Vegetable Intake   שונות במובנה העממי היא פיזור רחב של הערכים. אך במובן הפורמלי הסטטיסטי, שונות היא ערך מחושב (שאכן מציין מידת פיזור). במקרה של שונות עבור ממוצע בקבוצה אחת, השונות היא סכום הריבועים של מרחקי הערכים מהממוצע, חלקי (כמעט) מספר המדידות. שונות אינה ערך אינטואיטיבי, והיא לא בקנה המידה של הערכים הנמדדים. השורש של השונות הוא סטיית התקן, שנמצאת בקנה המידה של הערך הנמדד, ולכן קל להבין אותה אינטואיטיבית. בדומה לממוצע, אפשר לדבר על שונות הן במחקר (במדגם) והן באמת שמחוץ למחקר (באוכלוסיה). Variance- שונות במובן הפורמלי Variability- שונות במובן האיכותי/עממי Standard deviation Sum of squares

ציון של ארבעים אלף הורדות פרקים של הפודקאסט והזדמנות לספר על הפודקאסט ואיך התפתח

Effect of Longer Family Meals on Children’s Fruit and Vegetable Intake   מבחן טי למדגמים מזווגים הוא המקביל למבחן הסטודנט במצב בו ניתן לבצע זיווג בין מדידה בקטגוריה אחת של החשיפה למדידה בקטגוריה השנייה. זה קורה כאשר מדובר באותו משתתף שנמדד בשתי החשיפות (לפני-אחרי, עם התערבות אחת ואחר כך התערבות אחרת), או כאשר מתבצעת התאמה של אחד לאחד בין משתתפים בקבוצה אחת למשתתפים בקבוצה אחרת (לדוגמה- שכנים, אחים, התאמה לפי גורמי סיכון). היתרון של מבחן זה על מבחן הסטודנט הרגיל הוא שכאן השונות מחושבת לפי ההפרש במדידות המזווגות ולכן היא קטנה יותר. שונות קטנה יותר מגבירה את העוצמה של המחקר. במחקר על אורך ארוחת הערב כגורם לצריכת ירקות גבוהה יותר, אותם משתתפים נמדדו עבור שתי החשיפות האפשריות, ואכן בחשיפה לארוחה ארוכה יותר, כמות חתיכות הירק הממוצעת הייתה גדולה יותר באופן מובהק. Paired samples t-test Propensity score Before-after study

Endovascular thrombectomy plus medical care versus medical care alone for large ischaemic stroke: 1-year outcomes of the SELECT2 trial מבחן מאן-וויטני הוא המקביל למבחן הסטודנט עבור מצבים בהם המשתנה התלוי הוא אורדינלי או שהוא כמותי שלא מתפלג נורמלי. המבחן משתמש בדירוג משותף עבור שתי הקבוצות, ולאחר דירוג זה בודק האם סכום הדירוג בכל אחת מהקבוצות שונה בצורה דרמטית. השיטה היא נוסחה שבה מתוך סכום הדירוגים באחת הקבוצות ומגודל הקבוצה מתקבל המספר יו (U). עבור יו יש התפלגות דגימה נורמלית, ולכן אפשר לבצע בדיקת השערות: אם השערת האפס נכונה, מה הסבירות לקבל U  כמו במחקר שלנו.  במחקר על כריתת קריש הדם באירוע מוחי גדול, סולם המדידה של התוצא היה אורדינלי (סולם רנקין המשופץ). כאשר נבדק סכום הדירוגים בשתי הקבוצות, היה נראה שאכן בקבוצת הטיפול הסכום היה גבוה יותר בצורה מובהקת.

Endovascular thrombectomy plus medical care versus medical care alone for large ischaemic stroke: 1-year outcomes of the SELECT2 trial   במבחנים פרמטרים, כמו מבחן הסטודנט, יש הנחות לגבי התפלגות המשתנה התלוי. אם אי אפשר לוודא שההנחות האלו נכונות, נצטרך להשתמש במבחן חלופי. פרמטר הוא מאפיין של האוכלוסיה או של "האמת" במקרה של מחקר רפואי. המבחנים הפרמטרים משתמשים במאפיינים של האמת הזו. למשל, מבחן הסטודנט משתמש בהשערת האפס לגבי הממוצע האמיתי. במבחן הא-פרמטרי המקביל, מבחן מאן-ויטני, אין השערה לגבי הממוצע האמיתי, ומשתשים אך ורק בדירוג ובמספר המשתתפים במחקר. דוגמאות למבחנים לא פרמטרים הן מבחן חי בריבוע, מאן ויטני וקרוסקל- וואליס. Non parametric tests Mann-Whitney U test

Efficacy and safety of the neonatal Fc receptor inhibitor efgartigimod in adults with primary immune thrombocytopenia (ADVANCE IV): a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial   יש המון מבחנים סטטיסטים, עם הרבה שמות. אך לא צריך להיבהל מהכמות, רובם עושים את אותה העבודה. ננסה לעשות סדר. הבחירה במבחן מסוים היא לפי מספר מאפיינים של הנתונים שמעניינים אותנו. בעזרת בערך חמישה מאפיינים נוכל להבין באיזה מבחן רצוי להשתמש. חמישה מאפיינים כאלו הם: סוג המשתנה התלוי (ברפואה: התוצא), ההתפלגות שלו, מספר הקטגוריות של המשתנה הבלתי תלוי (ברפואה, פעמים רבות קבוצות הטיפול/ חשיפה), תלות בין מדידה בקבוצה אחת למדידה בקבוצה אחרת, והאם מבוצע תקנון עבור משתנים נוספים (ערפלנים). מבחן הסטודנט, למשל, הוא כאשר המשתנה התלוי הוא כמותי ומתפלג נורמלית, המשתנה הבלתי תלוי הוא עם שתי קטגוריות, ולא מתבצע תקנון. יש שני מבחנים דומים: כאשר יש תלות בין המדידות (paired t test) וכאשר אין תלות כזו (unpaired t test). הפניה לתרשים זרימה שיכול לעזור בבחירת המבחן הסטטיסטי המתאים   statistical tests crème brûlée unpaired Student’s t test paired t-test ANOVA Mann-Whitney U test Linear multiple regression Spearman correlation