医学遗传前沿

本期节目，我们聊一聊体细胞突变（somatic mutations）这一近年迅速发展的研究领域，讨论它如何在健康组织中产生、累积，且如何与非肿瘤疾病息息相关。我们介绍了传统 Duplex-Seq 到 NanoSeq 等超低错误率测序技术是如何突破技术瓶颈，让研究者能够在正常组织中“看到”极低频突变的真实样貌。虽然这些技术的应用，我们近年来发现了体细胞突变与多种复杂疾病的关联，包括免疫疾病、炎症性疾病、心血管病、神经退行性疾病，以及女性健康中的子宫内膜异位症等。术语列表 Somatic Mutation（体细胞突变）出生后发生在体内各种组织细胞的基因突变，不会遗传给下一代。 Mosaicism（嵌合现象 / 马赛克现象）由于体细胞突变导致同一个体内存在不同基因型的细胞群。 Duplex Sequencing（双链测序）通过分别测量 DNA 正反两条链，只保留两条链均存在的突变，从而极大降低测序错误率。 NanoSeq（纳米级超低错误率测序）一种最新的高保真测序技术，通过避免端修复、采用双链一致性策略，让错误率低至 10⁻⁹，可检测极低频体细胞突变。 Clonal Hematopoiesis（克隆性造血）血液干细胞带有驱动突变后不断扩张形成的大克隆，与心血管疾病和白血病风险增加相关。 Somatic Expansion of STR（体细胞串联重复扩增）神经元或其他细胞中短串联重复序列在体细胞内持续扩增的现象，被认为参与亨廷顿舞蹈病等神经退行性疾病。相关链接🔬 测序技术与方法 NanoSeq 高保真测序技术（Wellcome Sanger Institute）www.sanger.ac.uk🧬 体细胞突变与疾病机制 KRAS 突变与脑动静脉畸形（Brain AVM）Nikolaev et al., NEJM 2018:doi.org KRAS 突变与子宫内膜异位症Anglesio et al., NEJM 2017:doi.org 阿尔茨海默病与神经元体细胞突变Lodato et al., Science 2018:doi.org 亨廷顿舞蹈病与神经元体细胞短串联重复扩增（STR expansion）Ciosi et al., Nature Neuroscience 2019:doi.org 克隆造血（CHIP）与心血管疾病的关联Jaiswal et al., NEJM 2017:doi.org若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

在本期节目中，由我为大家介绍DNA甲基化与机器学习在遗传病诊断中的应用。从基础的表观遗传调控讲起，到机器学习如何帮助分析数百万个CpG位点，我们会一起了解人工智能如何改变临床诊断的精准度与速度。本期节目还特别介绍了 EpiSign平台——一种利用甲基化“表观指纹”辅助罕见病诊断的创新技术。它通过机器学习算法分析血液DNA甲基化模式，已能检测两百余种先天性神经发育障碍，显著提高了诊断率。我们也将讨论它的工作机制、临床成效、局限性，以及未来在表观遗传病、癌症早筛中的潜力。参考文献EpiSign网站：https://epigen.ccm.sickkids.ca/和嘉琦师兄合作的 cfDNA 甲基化 paper：10.1186/s12943-021-01330-w三代测序甲基化分析：10.1038/s41576-025-00822-5术语列表表观遗传学Epigenetics研究在不改变DNA序列的情况下，基因如何被开启或关闭的学科。就像同一本说明书，不同人有不同的“阅读方式”。DNA甲基化DNA Methylation在DNA的胞嘧啶（C）上加上甲基（–CH₃），形成“开关”，决定基因是否被表达。是最经典的表观遗传修饰之一。CpG位点CpG SiteDNA中一个C和一个G相邻的位置，是甲基化最常发生的区域。可理解为基因调控的“关键节点”。表观签名 / 表观指纹Episignature一种疾病特有的甲基化模式，像“指纹”一样可用于识别特定病症。EpiSign平台正是基于这种特征。神经发育障碍Neurodevelopmental Disorder (NDD)一类影响脑部发育的疾病，如智力障碍、自闭症、发育迟缓等。部分由基因或表观遗传异常引起。意义不明变异Variant of Uncertain Significance (VUS)在基因测序中发现的变异，尚不清楚是否与疾病有关。EpiSign通过甲基化特征帮助重新评估这些变异。支持向量机Support Vector Machine (SVM)一种常用的机器学习算法，用于分类任务。EpiSign使用SVM模型区分不同疾病的甲基化模式。DNA甲基化芯片DNA Methylation Microarray一种检测几十万到上百万个CpG位点的实验工具，如Illumina EPIC芯片，用于EpiSign的数据收集。批次效应Batch Effect不同实验批次或检测平台间产生的系统性误差，会干扰机器学习模型的准确性。Agentic AI / 智能代理Agentic AI一种能自动执行分析、解释和报告生成的AI系统，未来或可自动完成整个甲基化诊断流程。MethylGPT / 甲基化大模型MethylGPT类似ChatGPT的基础模型，但专门训练于甲基化数据上，可用于泛化预测或新疾病发现。cfDNA / 循环游离DNACell-free DNA存在于血液中的游离DNA片段，可反映体内细胞状况，常用于癌症早筛和非侵入性产检。EPIC芯片Illumina Infinium EPIC Array当前主流的DNA甲基化检测芯片，覆盖约85万个位点，EpiSign和EPICUP等检测均基于它。亚硫酸氢盐处理Bisulfite Conversion实验步骤：将未甲基化的C转为U（最终为T），以便区分甲基化与未甲基化位点。若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，跟大家分享我刚刚发表在 American Journal of Human Genetics的新作：The utility of ultra-deep RNA sequencing in Mendelian disorder diagnostics。在本工作中，我们对四种临床常见组织进行了高达 900G 数据量的 RNA-seq，探究了不同测序深度对 RNA-seq 检出效果的影响，并制作了有用的资源供大家使用～相关链接文章链接（可免费下载 pdf）：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929725003696?dgcid=coauthor资源网站链接：clinical-rnaseq.com/术语UMI (Unique Molecular Identifier) library：UMI 文库 / 唯一分子标识文库在文库构建中为每个原始分子加上的短条形码序列，用于区分不同分子、去除PCR重复，提升定量准确性。MRSD (Minimum Required Sequencing Depth)：最低所需测序深度评估检测某基因或转录本所需的最小测序深度，常用于RNA测序实验设计和数据解释。若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，我们请到了来自浙江大学医学院附属邵逸夫医院妇产科的王昊教授，跟大家一起聊一聊细胞遗传学的历史与前沿进展，尤其是近期更新的ISCN (An International System for Human Cytogenomic Nomenclature)指南，帮助医学遗传检验相关的同事和老师遵循最新的国际标准进行临床报告和科研文章撰写～专业名词与缩写中英文列表 Cytogenomics细胞基因组学研究染色体结构与基因组功能之间关系的学科。 G-band (Giemsa banding)G显带利用姬姆萨染色对染色体进行条带分析的方法。 R-band (Reverse banding)R显带与G带相反的条带染色方法，常用于观察端粒区域。 FISH (Fluorescence in situ Hybridization)荧光原位杂交利用荧光标记探针检测染色体或DNA片段特定位点。 Hi-C (Chromosome Conformation Capture with high throughput sequencing)染色质构象捕获测序（Hi-C）用于研究基因组三维空间结构的技术。 ISCN (An International System for Human Cytogenomic Nomenclature)人类细胞基因组学国际命名体系国际通用的染色体核型与核型异常描述标准。相关链接《人类染色体异常核型图谱》内容介绍及购买链接：https://mp.weixin.qq.com/s/CocPLluH22FbMCqKjNwl-wISCN 在线课程：https://mp.weixin.qq.com/s/qFOilbxlO0tBVqek_nwo3gISCN 小贴士鼠标垫：#小程序://微店买买/hzXH135qIakRG4A王昊教授微信公众号：昊哥的遗传视界若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

ACMG（American College of Medical Genetics and Genomics，美国医学遗传学与基因组学学会）在2025 年 3 月于洛杉矶举行的年会上发布了全新的序列变异解读指南Sequence Variant Classification (SVC) 4.0 草稿。这与上一次重大更新（SVC3.0， 2015）已经过去了十年之久。本期节目，由我自己对全新的指南内容进行剖析，并分享我对遗传变异评级自动化的个人理解。主要内容：01:22 ACMG 简介02:49 Sequence Variant Classification (SVC)简介09:00 贝叶斯统计学与指南升级17:03 突变解读自动化相关链接：ACMG Documents in Developmenthttps://www.acmg.net/ACMG/Medical-Genetics-Practice-Resources/Documents_in_Development.aspx若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

在上期节目中，我们和杨添博士一起学习了基因编辑技术的背景知识及其在遗传病治疗中的应用。本期节目，我们一起深入学习一下今年基因治疗领域的大事件，2025 年 6 月发表在新英格兰医学杂志的罕见病基因编辑单人单药的应用。在政策和技术的双重创新下，来自美国费城儿童医院的研究团队在 8个月内完成了针对 CPS1 deficiency 新生儿患者的单人单药开发到给药，拯救了患儿的生命。这个与时间赛跑的故事既惊心动魄，又鼓舞人心，希望我们在国内也能一起努力，推动罕见病的单人单药治疗！文献链接：www.nejm.org若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，我们请到了来自美国 Life Edit Theraputics Inc.的杨添博士，一起聊一聊在美国 Biotech 的职业发展，CRISPR 基因编辑技术，定向进化技术， 以及遗传病的基因治疗~主要内容02:19 在学术界和工业界中如何选择04:28 美国 Biotech 的生态与职业发展11:16 CRISPR 技术的背景介绍14:03 CRISPR 技术的迭代18:13 Base editing 的定向进化25:35 遗传病的基因治疗案例关键词与相关链接CRISPR背景介绍 ：https://www.youtube.com/watch?v=7ESZTE6rjLIClasscal CRISPR 与迭代新技术Classical CRISPR (CRISPR 1.0): Double-strand break https://ir.editasmedicine.com/news-releases/news-release-details/editas-medicine-announces-strategic-transition-vivo-gene-editing https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2309915 https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease https://www.biospace.com/business/crisprs-casgevy-on-the-rise-with-more-gene-therapy-proof-of-concept-to-come-in-2025 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2309149Base Editing (CRISPR 2.0)：https://www.youtube.com/watch?v=B1Bv-UmxugMPrime Editing (CRISPR 3.0)：https://www.youtube.com/watch?v=huDgW0wCi9cLarge Insertion, RNA Editing (CRISPR 4.0): Tome：https://www.fiercebiotech.com/biotech/young-gene-editing-biotech-explores-strategic-options-investors-pullback Tune：https://tunetx.com/tune-therapeutics-presents-first-data-supporting-tune-401-a-first-in-class-epigenetic-silencer-for-hepatitis-b/  遗传病的Base editing治疗案例：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa250474710.1038/s41588-025-02172-8若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

正值高考报志愿的季节，本期节目和来自中国医学科学院肿瘤医院头颈外科的孙宇宁大夫一起聊一聊学医前前后后的心路历程和点点滴滴，希望对正在思考志愿的考生和家庭有所帮助~主要内容01:34 直击灵魂的问题：当年为什么学医03:24 如果重新来过会如何选择09:46 缺失的本科教育，是否会有遗憾15:24 基础医学教育，“基础”和“专科”的矛盾20:30 医学生找工作，是否看成绩24:16 医生为什么要做基础科研29:31 做外科大夫需要哪些天赋38:00 i人是否适合做外科大夫41:44 科研需要哪些天赋46:01 展望未来若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，和首都医科大学宣武医院的刘芃昊大夫一起聊一聊人工智能技术在神经外科中的应用。主要内容01:00 大语言模型在门急诊中的应用04:23 人工智能在手术技术中的应用06:00 人工智能在科研中的应用10:40 脑机接口的研究/应用现状，及与人工智能的结合若对播客有任何问题或者投稿，或需要获得文字版音频总结，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，我们请到了上海寻因生物的创始人，微信公众号“基因检测与解读”的主理人，江湖人称“基因游侠”的周在威博士，一起探讨遗传变异解读的坑点与痛点。主要内容05:30 参考基因组选择06:37 假基因的处理08:26 结构变异与拷贝数变异12:43 基因-疾病关联的注释与数据库更新24:10 ACMG guideline 探讨相关链接我们应该用哪个reference genome：https://lh3.github.io/2017/11/13/which-human-reference-genome-to-use全基因组结构变异工具ClinSV：genomemedicine.biomedcentral.com外显子CNV算法：DECoN DOI: 10.1007/978-1-0716-2293-3_6基因-表型关联：https://search.clinicalgenome.org/kb/gene-validity?page=1&size=25&search=Multi nucleotide variant：www.nature.comACMG PM1证据：MCR missense OE doi: 10.1101/2024.04.11.588920若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，跟大家分享一下我上周末于中国科技会堂参加第七届协和母胎医学大会的所见所感~“高新遗传学检测技术的广泛应用给母胎医学的发展带来了机遇和挑战。自2013年起，由北京协和医院联合多家单位连续承办了六届母胎医学大会，大会通过高水平的学术交流、权威的主题演讲、生动活跃的专家专题辩论等活动，梳理了母胎医学在中国的发展思路和道路，指引行业发展方向，促进国内外学术思想和实践的交融和碰撞，为促进我国母胎医学事业的规范发展起到了积极的促进作用。”祝协和母胎医学大会越办越好！若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，跟大家聊一聊我在美国博后期间完成的第一个工作，本周刚刚发表于American Journal of Human Genetics （AJHG）。在此工作中，我们完成了世界首次将RNA-seq转录组测序在临床落地应用于孟德尔遗传病的诊断。主要内容00：26 RNA-seq诊断背景介绍09:55 本工作介绍相关链接我的文章链接：10.1016/j.ajhg.2025.02.006leafcutter：https://doi.org/10.1038/s41588-017-0004-9outrider: 10.1016/j.ajhg.2018.10.025fraser：10.1016/j.ajhg.2023.10.014若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森同时也可以添加微信zhaosen830进入听友交流群，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，与温州医科大学周猛教授团队的焉冬雪一起聊一聊她近期发表于Nature Computational Science的工作“Leveraging pharmacovigilance data to predict population-scale toxicity profiles of checkpoint inhibitor immunotherapy”。本工作应用人工智能模型对肿瘤免疫治疗的公共数据进行挖掘，设计非常巧妙。我们共同探讨了本工作的设计、结果及颇为曲折的审稿过程。主要内容02:11 项目设计与构思03:32 什么是免疫检查点抑制剂08:31 公共数据获取与算法选择22:26 应用价值与局限性24:22 审稿流程29:44 公共数据挖掘的设计思路与技巧相关链接Nature Computational Science文章链接：10.1038/s43588-024-00748-8Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS）数据库：https://www.fda.gov/drugs/fdas-adverse-event-reporting-system-faers/fda-adverse-event-reporting-system-faers-public-dashboard若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森同时也可以加入听友qq群：975276283，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

由于领域内的青年教师们年终过于繁忙，本期节目还是由我自己给大家进行2024年的医学遗传年度盘点，分享三个这一年领域内的重要突破~1. 非编码RNA突变导致孟德尔疾病RNU4-2基因: 10.1038/s41586-024-07773-7CHASERR基因: 10.1056/nejmoa24007182. 串联重复变异的东山再起人类串联重复的金标准构建: 10.1038/s41587-024-02225-z人类串联重复数据库TR-gnomAD: 10.1016/j.cell.2024.03.0043. 人类单细胞测序图谱https://www.nature.com/collections/jccbbdahji若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森同时也可以加入听友qq群：975276283，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，和上海睿璟生物的CTO石涵博士，一起聊一聊人工智能在医学遗传中的应用。我们讨论了AI agent用于ACMG突变解读的自动化；基因组语言模型应用于突变致病性的预测；以及甲基化分子分型在肿瘤遗传中的应用。主要内容03:39 AI agent用于ACMG突变解读07:25 AI agent的成本控制12:20 全新的基于贝叶斯推理模型的ACMG框架16:57 基因组语言模型应用于突变致病性的预测20:30 甲基化分子分型在肿瘤遗传中的应用相关链接ACMG guideline 4.0：https://clinicalgenome.org/tools/clingen-summer-workshop-series-2023/sept-15-2023/基因组语言模型：GPN（基因组预训练网络）：https://hub.baai.ac.cn/view/20211HyenaDNA：https://hazyresearch.stanford.edu/blog/2023-06-29-hyena-dnaEvo genetic foundation model：https://arcinstitute.org/tools/evo脑肿瘤甲基化分子分型模型Sturgeon：10.1038/s41586-023-06615-2若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森同时也可以加入听友qq群：975276283，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

朋友们圣诞快乐~今天跟大家分享一下我个人的学术年终总结，以及在学术工作过程中的一些小故事和心得体会，希望和大家一起学习，成长，未来能和朋友们在学术和转化方向多多合作~其中提到的生信、变成入门学习资料：Introduction to statistical learning：https://www.statlearning.com/Introduction to python: https://www.edx.org/learn/python/harvard-university-cs50-s-introduction-to-programming-with-pythonlinux入门：www.ehbio.com若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森同时也可以加入听友qq群：975276283，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，我们请到了来自清华大学智能产业研究院的贾寅君，一起聊一聊人工智能（AI）如何助力小分子药物筛选，并学习了他最新的工作DrugCLIP，一个微秒级别的小分子药物虚拟筛选工具。应用DrugCLIP，他们完成了首个基因组级别药物虚拟筛选工程，为药物发现从单靶点时代迈向基因组时代奠定了基础。主要内容00:42 寅君弃医从研的心路历程02:42 清华大学智能产业研究院03:40 DrugCLIP工作的缘起05:23 DrugCLIP的主要功能和核心算法16:47 全基因组级别药物筛选18:45 大家如何使用DrugCLIP进行药物筛选24:35 AI+小分子药物筛选的展望相关链接预印本论文：Deep contrastive learning enables genome-wide virtual screening https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.09.02.610777v2基因组级别虚拟筛选数据库：https://drug-the-whole-genome.yanyanlan.com/若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森同时也可以加入听友qq群：975276283，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，我们请到了来自美国贝勒医学院人类基因组测序中心的郑欣畅博士，一起聊一聊三代测序在基因组结构变异分析中的重要作用，并介绍他们团队最新的工作STIX：结构变异注释工具。主要内容01:48 郑欣畅博士在中国科学院北京基因组所的一些工作06:29 结构变异研究的重要科学问题：如何准确计算人群频率？09:25 STIX软件的开发13:57 使用long-read数据对STIX进行升级20:14 大家应该如何使用STIX工具注释自己的结构变异相关链接国家生物信息中心数据库概览：https://www.cncb.ac.cn/STIX preprint paper：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.09.30.615931v1STIX API：https://github.com/zhengxinchang/stix_web_frontend若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森同时也可以加入听友qq群：975276283，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本期节目，我们请到了Genetics in Medicine（GIM) open杂志的主编，来自美国贝勒医学院的袁博教授一起聊一聊GIM open杂志创办的缘起，杂志运行的日常，以及对作者的一些建议，欢迎大家多多投稿！同时，我们也交流了袁博教授在贝勒医学院人类基因组测序中心的工作方向以及对于医学遗传学新技术及人工智能应用的愿景~主要内容00:41 GIM open杂志创办的缘起04:15 杂志运行的日常13:40 对作者的一些建议18:25 贝勒医学院人类基因组测序中心25:10 AI+遗传咨询相关链接GIM open杂志: https://www.gimopen.org/American College of Medical Genetics (ACMG): https://www.acmg.net/若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森同时也可以加入听友qq群：975276283，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ

本周跟大家分享一篇新鲜出炉的文献：Fair, B. et al. Global impact of unproductive splicing on human gene expression. Nat. Genet. 1–11 (2024) doi:10.1038/s41588-024-01872-x.来自芝加哥大学的研究团队通过最新的nascent RNA-seq（naRNAseq）技术，定量分析了mRNA剪切这个重要生物学过程的“良品率”到底有多高，mRNA剪切的失误对基因表达有何影响，是否可以作为潜在药物靶点~若对播客有任何问题或者投稿，请联系我 zhaosen830@gmail.com，小红书/微博：@撸森森同时也可以加入听友qq群：975276283，谢谢Thanks♪(･ω･)ﾉ