这份研究详细介绍了癌症治疗中出现的耐药性连续体（resistance continuum）现象，即癌细胞通过一系列细胞状态转换逐步适应并获得对药物的稳定耐受性。研究人员利用长期剂量递增实验，在体外和患者来源的异种移植模型（PDX）中，系统地追踪了细胞在暴露于PARP抑制剂（如奥拉帕尼）时，经历的基因表达和表观遗传变化。核心发现包括上皮-间充质转化（EMT）并非完全的耐药机制，而是促进表型可塑性的能力，从而加速适应；同时，细胞适应伴随着代谢重编程和对ATF4、NRF2等应激调节通路依赖性的增加。最终，通过识别这些新出现的代谢漏洞，研究提出联合使用PARP抑制剂和谷氨酰胺酶抑制剂CB-839等辅助疗法，可以有效克服高度适应的耐药细胞。

References:

• França, G.S., Baron, M., King, B.R. et al. Cellular adaptation to cancer therapy along a resistance continuum. Nature 631, 876–883 (2024).