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这篇文章详细介绍了科学家如何利用优化的三维悬浮培养系统，成功地将源自干细胞的食蟹猴胚胎模型（类胚胎）的体外培养时间推进到第25天。研究表明，这些类胚胎模型经历了原肠胚形成晚期的关键发育事件，并在形态学、组织学和单细胞转录组学方面在时间和空间上再现了自然猴胚胎的许多特征，包括神经板、造血系统和原始肠道的出现。通过基因扰动实验，该模型被证明是一个可靠的平台，用于研究灵长类动物胚胎发育的细胞和分子机制，为解决人类早期发育和出生缺陷等挑战提供了工具。References: Li J, Li J, Cao J, et al. Modelling late gastrulation in stem cell-derived monkey embryo models[J]. Nature, 2025: 1-12.

这篇文章概述了一项针对 1,364 例乳腺癌病例的全基因组测序研究，重点是理解韩国人群中该疾病的 基因组图景及其临床意义。研究人员确定了新的驱动基因、结构变异和拷贝数改变，并将基因组特征（如突变特征和肿瘤异质性评分）与患者的临床结果相关联，突显了其作为预后生物标志物 的潜力。此外，分析发现 基因组不稳定性 早在肿瘤诊断前几十年就已出现，并且 ERBB2 拷贝数 等特定基因组改变可以预测 新辅助治疗 的反应。总体而言，这些发现强调了大规模全基因组测序在推进乳腺癌 精准肿瘤学方面的价值。References: Kim R, Yu J, Lim J, et al. Whole-genome landscapes of 1,364 breast cancers[J]. Nature, 2025: 1-10.

这份研究详细介绍了癌症治疗中出现的耐药性连续体（resistance continuum）现象，即癌细胞通过一系列细胞状态转换逐步适应并获得对药物的稳定耐受性。研究人员利用长期剂量递增实验，在体外和患者来源的异种移植模型（PDX）中，系统地追踪了细胞在暴露于PARP抑制剂（如奥拉帕尼）时，经历的基因表达和表观遗传变化。核心发现包括上皮-间充质转化（EMT）并非完全的耐药机制，而是促进表型可塑性的能力，从而加速适应；同时，细胞适应伴随着代谢重编程和对ATF4、NRF2等应激调节通路依赖性的增加。最终，通过识别这些新出现的代谢漏洞，研究提出联合使用PARP抑制剂和谷氨酰胺酶抑制剂CB-839等辅助疗法，可以有效克服高度适应的耐药细胞。References: França, G.S., Baron, M., King, B.R. et al. Cellular adaptation to cancer therapy along a resistance continuum. Nature 631, 876–883 (2024). 

这篇文章描述了一项广泛的单细胞RNA测序研究，旨在构建一个全面的中性粒细胞转录组图谱，称为NeuMap，横跨小鼠和人类的多种组织、发育阶段和病理生理条件。研究人员发现，尽管条件多样，中性粒细胞群落组织在一个有限的转录状态集合或“中心”中，这些中心与特定的生物学功能相关，例如免疫抑制或干扰素反应。通过使用RNA速度分析和基因敲除小鼠模型，该研究进一步阐明了细胞因子和转录因子（如JUNB）如何驱动中性粒细胞沿着NeuMap中定义的特定转录轨迹成熟和极化。最终，NeuMap被证明是一个预测性平台，可以根据血细胞的转录分布来推断宿主的病理生理状态，具有潜在的诊断价值。References: Cerezo-Wallis, D., Rubio-Ponce, A., Richter, M. et al. Architecture of the neutrophil compartment. Nature (2025). doi.org

该研究介绍了 COAST（连续多组学空间组织对齐）这一新型计算方法，旨在精确对齐连续的多模态组织切片。与需要匹配分子特征的现有方法不同，COAST 仅通过分析与空间数据相关的配对染色图像来实现对齐，从而扩大了其适用范围。它利用一个视觉变换器 (ssDINO) 从这些图像中提取结构信息，以便在不同模态间建立一个共享的坐标框架。对空间转录组学数据集的测试表明，COAST 在保持组织结构的同时，其性能可与既有的单模态工具媲美或超越。此外，该方法还成功应用于整合小鼠肾脏缺血再灌注损伤模型的空间转录组学和代谢组学/脂质组学数据。总而言之，COAST 提供了一个强大且灵活的流程，无需依赖分子特征或预先注释，即可实现关键的多模态空间数据集成。References: Image-guided alignment of consecutive multi-modal tissue slides

这篇文章介绍了一种名为 StaVia 的计算框架，专门用于对海量且复杂的单细胞图谱进行高精度轨迹推断（TI）。StaVia 的核心创新在于采用了 高阶具有记忆的随机游走 (LTRW)，通过避免传统无记忆方法的错误，准确地绘制细胞分化路径。该框架擅长整合各种补充信息，包括 空间坐标和时间序列元数据，并结合基因表达谱进行分析。为了解决可视化难题，StaVia 推出了一种独特的 制图式 Atlas View，能够高效地将高分辨率图结构与细胞类型特异性统一起来。作者通过分析小鼠原肠形成和 Zebrahub 等复杂的发育图谱来验证 StaVia 的能力，展现了其在 时间和空间维度 上描绘复杂生物学概貌的潜力和处理八百万细胞级别数据集的能力。References: Stassen S V, Kobashi M, Lam E Y, et al. StaVia: spatially and temporally aware cartography with higher-order random walks for cell atlases[J]. Genome Biology, 2024, 25(1): 224.

这项研究系统地绘制了小鼠全脑的昼夜节律神经活动图谱，旨在于单细胞分辨率下表征功能性大脑结构。通过对144个小鼠大脑进行组织透明化（CUBIC）和c-Fos免疫染色，研究人员创建了一个具有时间序列的、高分辨率细胞活动数据集。分析结果显示，在642个定义的解剖区域中，约有79%展现出显著的昼夜节律性，表明昼夜节律调控远超主时钟（SCN）范围。这些振荡区域表现出与特定生理功能相关的不同活动高峰时间，例如，与清醒相关的脑区在主观夜间后期最为活跃。此外，体素级分析进一步揭示了单个脑区（如海马区）内部也存在细微的空间和时间差异。最终，这项工作发布了一个全面的开放获取的脑部昼夜节律图谱，可用于根据全局活动模式推断大脑的内部时钟状态，为神经科学和药物研究提供了新的时间参照基础。References: Yamashita K, Kinoshita F L, Yoshida S Y, et al. A whole-brain single-cell atlas of circadian neural activity in mice[J]. Science, 2025: eaea3381.

这篇文章重点探讨了KRAS突变结直肠癌 (CRC)对KRAS和EGFR双靶向治疗产生获得性耐药的机制。研究人员发现，CRC细胞通过谱系可塑性，转化为一种特殊的潘氏细胞样状态以逃避药物作用。该耐药机制的关键在于SMAD1-FGFR3信号轴的激活，该信号轴驱动了细胞转变，并促使癌细胞内的MAPK通路重新激活。通过在多种模型和患者活检样本中进行验证，作者证实了这种潘氏细胞样可塑性是保守的耐药策略。功能性实验表明，靶向FGFR3能够有效阻断这一细胞状态转变，并恢复肿瘤细胞对双重抑制剂的敏感性。因此，联合使用FGFR3抑制剂为克服CRC中由细胞可塑性驱动的耐药性提供了一种有前景的临床策略。References: Zhang Y, Chen J, She Y, et al. Paneth-like transition drives resistance to dual targeting of KRAS and EGFR in colorectal cancer[J]. Cancer Cell, 2025.

这篇文章介绍了由王等人发现的一种新的裂解性细胞死亡途径，命名为线粒体超氧化溶酶 (mitoxyperilysis)。这种死亡机制由先天免疫激活与代谢紊乱 (IIAMD)的协同作用触发，导致谷胱甘肽耗尽和线粒体产生氧化应激。在此过程中，受损的线粒体与细胞膜保持长时间接触，这一现象被称为线粒体超氧化损伤 (mitoxyperiosis)，最终引起细胞膜的局部氧化损伤并破裂。调节该过程的关键在于 mTORC2 信号通路，对该通路的抑制可以恢复细胞骨架活性，促使线粒体远离细胞膜以维持细胞完整性。这一机制区别于已知的细胞死亡模式（如凋亡或坏死），并具有重要的应用潜力，例如在小鼠模型中激活该通路可以减少肿瘤体积，为癌症和炎症性疾病提供了潜在的治疗靶点。References: Wang Y, Lu J, Carisey A F, et al. Innate immune and metabolic signals induce mitochondria-dependent membrane lysis via mitoxyperiosis[J]. Cell, 2025.

这篇文章探讨了伞形毒素（一种由放线菌属，特别是链霉菌属分泌的复杂蛋白质颗粒）介导细菌间拮抗作用的机制。研究人员证明，这些毒素利用其可变的 UmbA 凝集素结构域，特异性地结合细胞表面的糖聚合物：尿嘧啶酸-壁磷壁酸 (TUA-WTA) 混合物，作为受体。冷冻电镜分析确定了 UmbA4 凝集素与 TUA 结合的结构，揭示了配体如何连接多个毒素组件以促进结合。适应性进化等遗传实验表明，目标细菌通过在 TUA 生物合成基因簇中引入突变来获得抗性，从而改变了毒素受体结构。作者提出，伞形毒素的模块化结构，包含多样的凝集素和毒素结构域，是一种两层分子风险对冲策略，使产生菌能够有效地对抗各种不可预测的竞争对手。References: Zhao Q, Vlach J, Park Y J, et al. The unique architecture of umbrella toxins permits a two-tiered molecular bet-hedging strategy for interbacterial antagonism[J]. Cell, 2025.

这项研究阐述了急性应激损伤毛囊并引发自身免疫的两个阶段机制。首先，剧烈的应激会导致交感神经系统过度激活，释放过量的去甲肾上腺素，通过钙超载引起毛囊快速增殖的过渡扩增细胞（HF-TACs）发生坏死，造成即时脱发。这种炎症性坏死与正常的毛发生长周期中的细胞凋亡有本质区别。至关重要的是，细胞坏死释放的自身抗原被树突状细胞捕获，随后在淋巴结中激活并扩增了针对毛囊的自体反应性CD8+ T细胞。虽然毛囊最初可以再生恢复，但这些被激活的T细胞仍然存在，并能在随后的炎症刺激（如感染或紫外线照射）下被重新激活。最终，这种继发性炎症触发了T细胞依赖的自身免疫攻击，导致类似斑秃的症状复发，揭示了单一急性应激如何造成即时损伤并使组织易感于未来自身免疫攻击的机制。References: Scott-Solomon E, Brielle S, Mann A O, et al. Stress-induced sympathetic hyperactivation drives hair follicle necrosis to trigger autoimmunity[J]. Cell, 2025.

这篇文章主要论述了通过靶向 胆囊收缩素 B 受体 (CCKBR) 开发针对阿尔茨海默病 (AD) 的选择性信号通路治疗方法。临床证据表明，受损的 CCKBR-Gq 信号传导 与 AD 疾病严重程度增加相关，确认了该特定通路具有保护作用。研究人员利用 CCKBR 与不同 G 蛋白结合的冷冻电镜结构，阐明了信号偏向性的分子基础。基于这些结构洞见，他们合理设计出合成激动剂，其中 Gq 偏向性化合物 3r1 在 AD 小鼠模型中展现出治疗潜力。3r1 显著改善了小鼠的认知功能，减少了淀粉样斑块的数量并降低了 p-Tau 蛋白水平。这种益处是通过激活保护性的 CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10 信号通路 实现的。References: Wang J L, Sha X Y, Shao Y, et al. Elucidating pathway-selective biased CCKBR agonism for Alzheimer’s disease treatment[J]. Cell, 2025.

该研究详细阐述了细胞调控生长和维持组织稳态的基本机制，将物理限制与生化信号传导联系起来。研究人员发现，组织密度的增加与细胞生物量密度的增加以及更负的膜电位（超极化）直接相关，这种电位变化作为感应机械压力的全身性传感器。该膜电位继而直接调控关键的Hippo信号通路，其中超极化会阻止促进细胞生长的转录因子YAP进入细胞核。通过药理学手段使细胞去极化（膜电位不再那么负）能刺激生长，并显著提高伤口愈合的速度，而超极化则会减缓该过程。此外，研究构建了一个电-力-渗透模型，成功模拟了这些实验观察结果，证实了膜电位是连接机械力与细胞生长决策的核心机制。该发现对于理解组织再生和肿瘤发生的机制具有重要意义。References: Mukherjee A, Huang Y, Elgeti J, et al. Membrane potential mediates the cellular response to mechanical pressure[J]. Cell, 2025.

这篇研究文章探讨了肝细胞的空间位置，即代谢分区，如何调控肝细胞癌（HCC）的发生。研究人员使用基因工程小鼠模型发现，虽然携带 Ctnnb1 和 Arid2 突变的癌前克隆在 区域1 得到了维持和扩增，但起源于 区域3 的突变克隆却更频繁地发展成肿瘤，这是一个出乎意料的结果。这种肿瘤风险的显著区域差异主要归因于区域3富集的基因，特别是 Gstm2 和 Gstm3 的高表达。该研究表明，这些基因通过抑制一种由氧化应激引发的细胞程序性死亡过程——铁死亡，从而促进了肿瘤的起始。此外，研究发现这种区域偏好性并非特异于 Ctnnb1 突变模型。总体而言，结果证明癌前突变克隆的早期扩增程度并不能预测其致瘤潜力，证实了肝细胞癌的起源取决于其代谢环境和所处位置。References: Guo J, Liang R, Chung A, et al. The origin of hepatocellular carcinoma depends on metabolic zonation[J]. Science, 2025: eadv7129.

这项研究提出了一个可扩展的框架，用于绘制小鼠大脑中单神经元的全脑连接组。研究人员利用数千个重建神经元构建了两个互补的网络：基于轴突和树突重叠的“树突网”（arbor-net），以及基于预测突触位点的“终末网”（bouton-net）。通过交叉验证，这些独立导出的网络展现出强大的统计一致性，并揭示了小鼠大脑连接中固有的模块化多样性。与既有的大尺度连接组相比，所得的单神经元连接组与区域基因共表达之间显示出更紧密的相关性。此外，网络分析证实了连接组具有特定的非随机子网络模式，突显了布线图的丰富细节和结构复杂性。References: Xiong F, Liu L, Peng H. Reconstruction of a connectome of single neurons in mouse brains by cross-validating multi-scale multi-modality data[J]. Nature Methods, 2025: 1-14.

这篇文章引入了 Spacedust，这是一种用于在微生物基因组中系统地、从头开始发现保守基因簇的新型计算工具，旨在解决当前宏基因组学数据中蛋白质功能注释的难题。该方法的核心创新在于利用 Foldseek 进行快速且敏感的蛋白质结构比较来识别同源匹配，这比传统的序列搜索更具优势。为评估基因簇的显著性，Spacedust 采用了新颖的统计学指标，即聚类 P 值和排序 P 值，使其能够检测到顺序部分保守的基因邻域。通过对 1,308 个细菌基因组的测试，Spacedust 展现出极高的灵敏度，不仅发现了绝大多数已知的抗病毒防御系统，而且在识别生物合成基因簇 (BGCs) 方面优于几种专门工具。作者总结，Spacedust 的高灵敏度和速度使其成为加速对大量测序细菌、古菌和病毒基因组进行功能注释的有力资源。References: Zhang R, Mirdita M, Söding J. De novo discovery of conserved gene clusters in microbial genomes with Spacedust[J]. Nature Methods, 2025: 1-9.

本文介绍了一种名为细胞结构链接估计（CABLE）的新方法，用于实现高分辨率全脑轴突纤维束图谱绘制，旨在克服传统技术在复杂白质区域的局限性。与依赖水分子扩散的扩散磁共振成像（dMRI）不同，CABLE通过分析细胞核和胞体的空间排列与形状所体现的细胞结构各向异性来推断纤维方向。这种方法能够准确地解开复杂交叉或弯曲的纤维束，而这在dMRI纤维束追踪中往往是不确定的。研究人员通过在灵长类动物大脑中使用病毒标记的个体轴突追踪进行验证，结果显示CABLE生成的方向分布函数（cODF）比dMRI更为精确。CABLE已成功应用于猕猴和狨猴的大脑，展示了其重建复杂投射纤维的能力，包括腹侧海马连合等难以辨别的结构。最后，研究表明CABLE可用于检测新生儿人类脑组织中的纤维束损伤，为神经系统疾病的高分辨率脑图谱绘制开辟了道路。References: Zhang Y, Song T, Yang C Y, et al. Whole-brain reconstruction of fiber tracts based on cytoarchitectonic organization[J]. Nature Methods, 2025: 1-10.

该研究阐述了X射线纳米断层扫描术（PXCT）的进展，该技术作为一种非破坏性替代方法，可用于绘制生物超微结构图，并指出辐射损伤通常限制了软组织的成像分辨率。为克服这一障碍，研究人员引入了新型的抗辐射环氧树脂（TGPAP-DDM），使脑组织样本能够耐受远超传统极限的辐射剂量。他们还结合使用了低温样品台以及先进的非刚性断层重建算法，分别用于最大程度地减少和计算补偿辐射引起的形变。这种结合方法实现了高分辨率成像，能够在小鼠脑组织中清晰显示低于40纳米的亚细胞特征。至关重要的是，该技术被证明能够可靠地识别用于连接组学的关键特征，例如树突和突触，并通过相关联的电子显微镜（EM）验证了即使在高剂量X射线暴露后，组织超微结构仍保持完整。这些突破为X射线断层扫描术成为一种可扩展且高可靠性的连接组学工具奠定了基础。References: Bosch C, Aidukas T, Holler M, et al. Nondestructive X-ray tomography of brain tissue ultrastructure[J]. Nature Methods, 2025: 1-8.

该文介绍了一种名为TIRTL-seq的创新实验和计算方法，旨在实现深度、定量且经济高效的T细胞受体（TCR）配对测序。传统的TCR测序方法往往需要在低成本的批量测序（缺乏配对信息）和昂贵的单细胞技术（提供配对信息但通量有限）之间做出取舍。TIRTL-seq通过使用384孔板形式进行组合分析，大大降低了成本，使其适用于大规模队列研究。在计算方面，该方法不仅采用了MAD-HYPE算法，还开发了T-SHELL启发式算法，成功解决了对高丰度克隆型进行链配对的难题。与10x Genomics等现有技术相比，TIRTL-seq在成本相似的情况下，能够识别出多达百倍的配对克隆型。该技术被成功应用于追踪一名患者在SARS-CoV-2和EBV感染期间表现出的不同T细胞克隆动态，证明了其在纵向免疫图谱分析中的强大功能。References: Pogorelyy M V, Kirk A M, Adhikari S, et al. TIRTL-seq: deep, quantitative and affordable paired TCR repertoire sequencing[J]. Nature Methods, 2025: 1-9.

本文提供了一份全面的基准评估报告，针对 50种先进的计算模型，旨在预测T细胞受体（TCR）与抗原表位之间的结合识别。研究人员利用21个数据集，建立了严谨的评估框架，包括 标准化模型重新训练 和使用独立测试集来确保公正性。评估结果显示，当前模型在预测 未见过的表位 相互作用时泛化能力显著下降，这是限制其实际应用的基本挑战。此外，阴性TCR对照的来源 显著影响了模型的准确性，表明外部阴性样本可能会引入混杂偏差。然而，通过整合 多种生物学特征 和利用更大、更多样化的数据集，模型性能通常会有所改善。最终，这项研究为未来开发更稳健、更具通用性的TCR–表位预测工具指明了方向。References: Lu Y, Wang Y, Xu M, et al. Assessment of computational methods in predicting TCR–epitope binding recognition[J]. Nature Methods, 2025: 1-12.