Y博的科普园（新冠资讯分享）

1.Omicron对现有疫苗、治疗药物的威胁 最近几周有很多关于疫苗、单克隆抗体对Omicron的研究结果，也让Omicron对疫苗有效性、单克隆抗体药的影响越来越清晰。总的来说，疫苗的有效性对Omicron有大幅下滑，mRNA疫苗的第三针会有帮助，然后绝大部分单克隆抗体药物会失效。 2.“很多记录会被打破”——英国给出了Omicron最新警告 12月14日英国记录下超过78000例新增感染，这是自疫情爆发以来的最高单日新增病例。而前一天的数字是56000多例，一周前为51000多例。在这一背景下，英国首相Boris与首席医学顾问Whitty在12月15日召开新闻发布会，提供了英国疫情的更新数据。其间，Whitty描绘了一个非常黯淡的前景，坦言由于Omicron，“很多（不好的）记录会被打破”，并请求民众减少聚会。记录确实很快就被打破，因为12月15日的感染病例数接近了9万，超过了前一天刚创下的记录。从Delta开始，英国的疫情波动往往比欧洲大陆以及美国早个几周到两三个月不等。一叶知秋，英国的现状与预测是值得警觉。 3.疫苗到底会要打多少针？ 那么打完第三针后是完了吗？还会有第四针、第五针吗？ --- Support this podcast: https://podcasters.spotify.com/pod/show/fg1d7g84g68/support

为什么WHO在已知病例并不多的情况下就把Omicron一步升级到VOC？这是过度反应吗？ Omicron被发现的时间还很短，现在各个国家都是在一个尽量收集数据的情况下，所以相关的信息可能在几周之内都会有很大的变化。从传播速度，疫苗有效性等等，我们现在能做的，只是根据不断更新的信息，加上不同的假设，做一定的推测。 现在在使用以及一些可能近期会上市的新冠药物包括以下几类，一是用在感染早期降低重症死亡风险的单克隆抗体，二是同样用在早期降低重症风险的口服抗病毒药，三是瑞德西韦，它也是抗病毒药，但用在住院治疗的早期，最后是用于重症治疗的免疫调节药物如白细胞介素6单抗与激素。 在几类药物里，治疗重症的免疫调节药物不是直接针对病毒的，所以不受病毒突变影响。抗病毒药，无论是口服药还是瑞德西韦，作用的靶点不在突变严重的刺突蛋白，问题也不大。瑞德西韦和默克口服药的作用靶点在病毒的RNA复制酶，辉瑞口服药靶点是3C样蛋白水解酶，Omicron在这两个地方各有一个突变，但应该不影响药物作用。 但是我们为什么现在新冠死亡率看上去低了很多，在治疗上起最大作用的是单克隆抗体，而这个会是受Omicron这样大量刺突蛋白突变威胁最大的。单克隆抗体可以理解为纯化的某个中和抗体，对于任何一个单克隆抗体药就是结合在刺突蛋白上的某个位点来阻止病毒进入细胞。Omicron在刺突蛋白上那么多个突变，我们很可能会失去多个单克隆抗体药物。一个好消息是GSK与Vir的抗体根据实验室里的测试，应该对Omicron还有效，阿斯利康的抗体药根据结合位点预测可能还有效。可再生元与礼来的抗体应该会至少失去很大一部分有效性。虽然现在大家很期待口服抗病毒药，但必须要注意单克隆抗体是现在治疗的主力，其中再生元与礼来又是单克隆抗体里产量最大应用最多的。失去这两个单抗药对治疗会是一大打击。 最后在重点说说疫苗。如今大部分国家特别是欧美防疫的基石是疫苗——你可以质疑这是否正确或是否足够，但这是现实。现在的大部分疫苗都是基于刺突蛋白，即便是全病毒疫苗如灭活疫苗，要考虑到针对新冠的免疫保护关键在于刺突蛋白，所以Omicron刺突蛋白上大量突变对所有疫苗都是威胁。 在Omicron刷屏的阴影下，Molupiravir于11月30日完成了FDA专家会的过堂审议。虽然英国已经批准了Molupiravir的紧急使用授权，但FDA的审议却是这个药物第一次在公众眼下经历科学讨论、分析。 Molupiravir的争议点主要有三个： 1.作为以致突变为机理的抗病毒药，对使用者的风险如何？ 2.突变“死”病毒的机理，万一病毒没死，是不是增加了病毒突变的风险？ 3.有效性从中期分析的50%降到最后的30%，如何分析价值？ --- Support this podcast: https://podcasters.spotify.com/pod/show/fg1d7g84g68/support

FDA在周五的时候批准了在18岁以上的成年人中间隔半年接种mRNA疫苗增强针。同一天，CDC也把mRNA疫苗增强针推荐标准改为，50岁以上应该打，50岁以下成年人可以打。FDA没有像之前的增强针批准一样召集外部专家会议。相关的数据是在CDC的会议上做了简短展示，辉瑞提供了新的数据。Moderna只是说了下之前的增强针数据总结以及现在在做的试验。CDC也提供了增强针执行至今收集到的安全性数据。总的来说，没有太多意外。但对增强针的期望值可能现在有太多误解。 这次增强针的推广，一个严重甚至可能是长远的影响，是对美国药品审批推荐规则的破坏。而且第三针的思考完全是和现实以及需求是脱节的。可以说是动静很大，进展很小。增强针的收益在什么人身上最大？美国这里两个人群是比较明显的，一个是65岁以上的，这些人有些研究显示疫苗减少重症的能力出现下降，而他们本身又是高危人群。另一个是强生的接种者，这个疫苗起始的有效性低。但老年人现在接种增强针不到40%，强生1600多万接种者只有130多万接种了增强针。关键要把这两个人群里接种增强针的比例提高。这不是批准全民打增强针可以解决的，而是要主动找这些人，制定相关的计划。搞全民增强针，相当于现在重新开大规模的接种中心，看着很热闹，与当下的需求不合，不会有实际作用。 美国一些人积极推动全民增强针，说增强针会减少感染、减少传播。这种想法有很大的想当然成分。人不是实验室里的小白鼠，说今天打增强针就直接打的，要看实际的积极性。搞了两个月，没有任何迹象显示增强针的需求或者积极性可能会达到减少感染、减少传播需要的高覆盖率。连第一针都没到那种覆盖率，指望第三针达到是非常荒唐的。 美国要搞全民增强针，这个事情的影响会不会只局限在美国？很遗憾不会的。包括疫苗在内药物供应，其中包括现在大家很期待的抗病毒药物，很多时候都会受到发达国家的行为影响，特别是美国的影响。影响一旦扩大，2022年的疫苗产量很可能和2021年一样，绝大部分都被发达国家截下来了。这对整体疫情的控制是有坏处的。因为很多穷一些的国家没有疫苗，病毒在那里传播不受控制，万一出个厉害点的突变，反而把大家再拖下水。 不是说发达国家不能优先自己的疫苗、口服药供应，而是说现在有些国家是在做没有实际意义的囤积。 --- Support this podcast: https://podcasters.spotify.com/pod/show/fg1d7g84g68/support

1.辉瑞口服药 11月5日辉瑞宣布它的口服新冠抗病毒药在三期临床试验的中期分析中显示出良好效果，在症状出现早期使用的情况下，降低住院或死亡风险89%。在安全与数据监督委员会的建议下，与FDA沟通后，辉瑞决定暂停该试验入组，将向FDA申请紧急使用授权。 这是自默克的口服药后第二个在三期临床试验中显示有效的抗病毒药。和默克的口服药一样，可以弥补现在新冠治疗的关键空白。非常巧的是，默克的口服药在11月4日获得了英国药监机构的批准，正式在英国上市。 不出意外的的话，这两个口服药在2021年年底就会在不少国家上市。可以说是非常振奋人心的进展。有人一看辉瑞口服药降低住院死亡风险89%，比默克的50%高不少，想是不是抗病毒药要内卷了。或者以后家里备点口服药，就用不着打疫苗了。这些想法未免过于天真。 2.Delta在日本突变坏了的传言怎么看？ 日本由于Delta在八九月形成了一个高峰，被称为日本第五波疫情，每日新增在峰值时超过了2万。但最近日本的疫情却急剧下滑，进入10月后更是下降到每日新增几百例。最近日本的一项研究说疫情大幅下降的一个原因是新冠病毒的NSP14蛋白出现了突变，导致病毒无法及时修复自身基因组中的突变。而病毒在累积大量突变后无法继续生存，这导致了疫情到达高峰后迅速“奔溃”。 网上就说这是新冠病毒自杀。那这些说法靠谱吗？NSP14是什么？上面的突变有什么作用？ 3.打不打疫苗，对病毒传播有影响吗？ 英国的一项研究采取了主要以家庭为单位的追踪方法。在2020年9月到2021年9月，从Alpha突变株出现前一直到Alpha被Delta突变株取代，只要英国疫情严重，就招募感染者与感染者同住的家庭成员。获得知情同意后，这些感染者与他们的家庭成员，也就是密切接触者，会每天做上呼吸道的核酸采样，连续20天。 通过这种研究方法，研究人员可以明确对于每个指示病例（或称初发病例，index case），他的家庭成员即密切接触者中有多少被感染。这些密切接触者中的感染率就是反应病毒传播的继发率（或称二代发病率，secondary attack rate，SAR）。 研究中50例完全接种疫苗的指示病例有43位同样接种完疫苗的家庭密切接触者，其中12位最终被感染。这不仅说明完全接种疫苗的人之间仍可以发生传播，甚至在高度密切接触的情况下，这种传播的风险不小。 是不是说疫苗对阻断新冠的传播完全无效？没那么夸张。英国这项研究的指示病例是专门筛选了有症状的新冠感染。如果上升到宏观角度，疫苗仍然有防轻症、防感染的作用，大规模的疫苗接种意味着感染者特别是有症状的感染者人数会减少，传染的源头少了，病毒的传播自然也会受限。此外疫苗接种者体内载毒量下降更快，意味着他们的传染期可能会更短，在群体范围内也会减少传播。当然在一个长期密切接触的环境下，如该研究中采样的家庭环境，那么疫苗对传播的阻断特别是面对传染性非常强的Delta仍然是比较局限的。 这种局限或许可以解释为什么在一些疫苗接种率很高的国家仍然有不少病例出现，无法彻底消灭疫情。该如何解决？研究中显示接种疫苗2-3个月后防感染的能力就开始下滑。接种增强针或许可以在一段时间内维持甚至提升疫苗对感染的防护。同时儿童基本还未接种疫苗，如果新冠儿童疫苗上市，那么通过让这个人群获得一定的防护或许也能限制一些传播。但是即便把这些措施都加上，不得不承认，对于研究中观察到完全接种疫苗的家庭内25%的继发率，最终的传播风险仍然不容小觑。 在这种情况下，我们或许要调整对疫苗的期望值，不能指望仅靠疫苗接种就消灭新冠，而要考虑如何在疫苗接种的基础上，结合其它措施来限制疫情在一个可控的范围内。对于那些重症风险高的人群，更要考虑在疫苗接种外进一步采取保护措施。 --- Support this podcast: https://podcasters.spotify.com/pod/show/fg1d7g84g68/support

1.新冠在儿童中严重吗？ 儿童确实是会感染新冠的。至少对于美国来说，儿童感染在新增感染的比例还处于不断上升的状态。以最近可能会上市的辉瑞儿童新冠疫苗的目标人群——5-11岁儿童为例，根据CDC统计，在10月的第一周，这个年龄段的新增病例占到了全美所有新增病例的10.6%。如果考虑所有未成年人，12-18岁青少年同期新增病例占比是8.8%。4岁以下幼儿是4%。 虽然不少儿童感染新冠后症状很轻，甚至是无症状，但仍然有部分感染会发展为重症。在8月美国进入Delta高峰后，CDC的数据显示每周5-11岁儿童新增新冠重症达到了每十万人一例。特别不能忽视的一点是，即便新冠在儿童中重症率低，但由于疫情严重，当感染基数大的时候，最后的重症甚至死亡的总数就不容忽视了。仅仅在10月前三周，美国有66名5到11岁儿童因新冠感染而死亡。这在同期所有导致儿童死亡的原因中排进了前十。 2.新冠疫苗在儿童中安全有效吗？ 辉瑞在5-11岁年龄段中接种疫苗的受试者安全性数据量达到了3109人。这是什么概念？对于全新的新冠疫苗，FDA的要求是三期临床试验里至少提供3000名疫苗接种者的安全性数据。也就是说，虽然辉瑞疫苗已经做了4万人的成年人临床试验，在全球又有几亿人用了，儿童试验只是一个免疫桥接试验，但在安全性上，实际的临床试验数据，做到了和一个全新疫苗的标准基本相符。 回过头看有效性数据。有效性的主要终点是看儿童中用了10微克疫苗，引发的免疫反应是否能与成年人中的30微克剂量相当。从有中和抗体的264名儿童的数据看，第二针后一个月，平均中和抗体滴度是1197，范围是1106-1296，可见大家的抗体形成差不多，没有说谁特别差。不少人可能在想，11岁的孩子接种10微克疫苗，12岁的孩子却是接种30微克，那11岁的孩子免疫反应够好吗？辉瑞也提供了年龄更细分的数据，11岁的孩子的中和抗体与更小的孩子比，并没有区别，免疫反应是足够的。 对应以前三期临床试验了16-25岁年轻人的数据，那是253人，平均滴度是1146，范围是1045-1257。所以，儿童的免疫反应是与成年人相当的。这个疫苗在成年人的试验中展现出了真实的保护作用，即降低了有症状的新冠感染风险，因此也可以推断，儿童中应该也起到类似的保护作用。 不过因为辉瑞的儿童疫苗试验招募人数很多，大部分受试者来自美国，美国的儿童新冠感染很严重，所以试验中还是收集到了一些感染病例。根据这些感染病例也能计算疫苗实际的保护作用。从第二针接种完7天算起，安慰剂组有16例有症状的感染，疫苗组只有3例。据此计算疫苗防护有症状的新冠有效性达到了90.7%，置信区间是67.7-98.3。 因为儿童重症率低，而且毕竟只收集到19例感染，所以这里面没有重症案例。此外，辉瑞也没有检测无症状感染。但是如果综合有效性数据以及免疫反应的数据，那么可以说还是有非常充分的证据指向，这个疫苗对儿童是可以起到与成年人类似的保护作用。而且也有比较充分的安全性数据。也就是说，单独就疫苗本身而言，有足够的临床试验数据验证，辉瑞10微克剂量的新冠疫苗，对5-11岁的孩子可以起到保护作用，并且有不错的安全性。 3.新冠疫苗可以在儿童里使用了吗？ 对儿童疫苗会起的实际作用要有一个合理的预期。很有可能，儿童疫苗的作用和我们在成年人中看到的一样，防重症很好，防感染的持续性有一定问题，特别是无症状感染比较难解决。同样像成年人中一样，疫苗对疫情的防控有帮助，但不要指望疫苗一出来，一切问题都解决了。 具体到儿童本身，很多孩子接种的益处应该会远大于风险，特别是那些因为基础疾病重症风险比同龄人高的，疫苗对他们来说是急需的。女生mRNA疫苗导致心肌炎的风险也不明显，基本也只会有收益。对于另一些，比如已经感染过，未必有太大风险，只不过收益或许会小一些。 这些具体人群的考虑，特别是不同人群要做什么样的推荐，是CDC需要仔细分析的。但最为关键的是，社会上的成年人，要有一个合理的期望值。儿童在这么一年多的疫情下成长非常不容易，但是不要指望他们一接种疫苗，疫情就不会影响到他们了。特别是，有些说儿童接种疫苗能让我们凑够群体免疫需要的疫苗覆盖率。这种想法是不切实际的。而且作为成年人，应该是我们的责任去通过我们的努力来保护未成年人，而不应该反过来，要求未成年人来做一件事保护我们。 --- Support this podcast: https://podcasters.spotify.com/pod/show/fg1d7g84g68/support

10月20日Wendy组织了一场Clubhouse新冠讲座，有幸参与。 Bill（微博：子陵在听歌，Clubhouse：Bill Wang）作为从事病毒学与新冠疫苗研发的专业人士，给大家科普了新冠病毒学方面的研究进展。 Yebin（本人，微信公众号：一个生物狗的科普小园，微博：生物狗Y博，Clubhouse：Yebin Zhou）从免疫学角度聊了聊新冠与疫苗。 Wendy（微信公众号/微博：阿司匹林42195米，Clubhouse：Wendy Ye）则带来了新冠治疗方面的进展分析。 --- Support this podcast: https://podcasters.spotify.com/pod/show/fg1d7g84g68/support

1.增强针三期临床试验  辉瑞与BioNTech在10月21日公布了第一个新冠增强针的三期临床试验，提供了非常关键的有效性数据。目前公布的数据来自辉瑞的新闻稿，不少细节还未披露，但试验的框架与主要终点数据基本明确。这项试验招募超过10000名16岁以上已完成前两针辉瑞疫苗接种的受试者，志愿者中一半接种第三针辉瑞疫苗，另一半接种安慰剂。这10000多名受试者平均年龄53岁，绝大部分在16-55岁之间（55.5%），65岁以上老年人占23.3%。受试者接种第三针时，距离完成第二针接种时间的中位值是11个月。  从接种完第三针后7天（预计的发生免疫反应所需时间）开始跟踪增强针组与未打增强针组间的感染病例差异，在结果分析时，中位跟踪时间是2.5个月，发现增强针组发生有症状的感染5例，未打增强针组109例。根据这一数据计算，增强针防止有症状的感染，有效性为95.6%（95%置信区间：89.3, 98.6）。 从安全性数据看，未发现新的不良反应，不良反应发生的比例与该疫苗的其它临床试验类似。  从结果来看，辉瑞增强针显示了非常明确的有效性，安全性也没问题。更为关键的是，这些数据源自一个随机双盲的三期临床试验，大大增强了辉瑞增强针的数据强度。虽然辉瑞增强针三期临床试验填补了重要空白，但并不意味着增强针真的毫无疑问，也不能说辉瑞就是最优的增强针选择。甚至可以说，对辉瑞增强针三期临床试验的解读需要非常谨慎。  2.增强针怎么选？  CDC正式推荐了Moderna与强生的增强针，推荐人群与之前FDA批准的是一样的。 对于Moderna来说，是与辉瑞的增强针一样的，间隔是与第二针6个月。65岁以上以及常住机构如养老院的人，50-65岁有基础疾病的人是推荐接种，18-50岁有基础疾病以及18-65岁因职业有暴露风险的人，是建议根据个人情况来做权衡后决定。强生是18岁以上所有接种超过两个月的都可以接种。  根据这个推荐，现在美国三个疫苗都有了增强针推荐，其中辉瑞与强生的增强针是与前两针一样的剂量，Moderna的增强针是前两针的半剂量，前两针的剂量是100微克，增强针会是50微克。  要注意的是，这里说的增强针是指非免疫抑制人群的增强针。对于免疫抑制人群，不能称为增强针，是追加针。追加针对于mRNA疫苗来说是全剂量，然后间隔是第二针后间隔至少一个月。强生之前没有免疫抑制人群的推荐，现在仍然没有加一个追加针，而是通过增强针来覆盖，也就是说间隔两个月打增强针。  然后，增强针允许混打。比如说接种了强生的人，符合打增强针标准，可以选择任何一个疫苗，不一定非要再打一针强生。对于mRNA疫苗的接种者也是一样的。不是说打辉瑞的一定要再打辉瑞。不过对于两针型疫苗的初次接种，仍然是推荐接种同一个疫苗，即打mRNA疫苗的，前两针要么都打辉瑞，要么都打Moderna，不推荐前两针就混打。  3.美国增强针的复杂性  美国现在的增强针推荐非常复杂，但这基本上是按现有最完善证据做的推荐。里面有没有一些情况有问题？确实有。比如强生免疫抑制人群第二针选择Moderna混打要打半剂量。这个按照推荐原则确实是如此。可如果从科学角度分析，这个人群很可能产生免疫反应比较弱，这时候选择半剂量是否合适是值得考量的。CDC会议上还有专家对这个提出了疑问，说这种情况半剂量是否合适，CDC相关人员说因为属于增强针没办法。然后说了句如果要选择全剂量可以选择辉瑞。我觉得这个全剂量选择辉瑞也有一定问题，因为辉瑞是30微克，Moderna半剂量是50微克，不能简单说一个全剂量就是高剂量。另外，这些剂量与免疫反应强弱程度还有不确定性。  对于这些不足，更重要的是收集更多相关研究数据来做弥补。比如混打就还需要很多完善。现在增强针混打基于的数据是NIH的初步研究，其中Moderna用的是全剂量，这个是个很大的不足。之所以现在就允许混打，也是考虑到施打过程里的物流难度。不允许混打，执行时每个疫苗都要准备很多。另外，强生的血栓，也是混打可以解决的。毕竟对于年轻女性，第二针再打强生，这个风险虽然很小，但不太必要让这个风险继续存在。  增强针实际操作的时候还有其它复杂的地方。比如Moderna没有为增强针专门换包装，所以现在是一个瓶子里，根据来打增强针还是非增强针，取多少出来打。这个给执行以及追踪疫苗接种的人增加了很大负担。 但即便是这样，一些重要的安全问题FDA与CDC都是考虑到的。比如一个瓶子只允许取20次。这是保证不出现破损，防止污染。当然，这增加了操作时的复杂性。 Moderna现在有两种包装，以全剂量算，一个一瓶10针，一个一瓶15针。如果打增强针，一个可以打20次，另一个里面的疫苗够用28次，但因为取药不能超过20次，所以也只能打20针。 这确实容易混淆。CDC推荐出来后STAT上采访一个负责疫苗接种规划的人，还专门提到了这种会出错。其实这个人在采访里也出错了，他一开始说了因为有不同剂量又不能超过20次，所以要注意每次取多少，结果说到跟踪接种多少剂疫苗时，他自己给忘了，说以后一瓶打14-28针都有可能，不容易按瓶子数量来核查。其实如果不出错，一瓶是不能超过20针的。 现在Moderna需要提供更多的培训，防止接种过程中出错。如果让它立刻专门出个Booster包装，时间上来不及，所以只能暂时将就，但以后肯定要改。 如今这么复杂的情况不理想，但我觉得作为个人，你可以看到，很多问题，FDA与CDC还有疫苗接种的参与者都在考虑了，解决方法未必十全十美，但注意到那么多细节，最后对于去接种的人，问题已经降到最低了，所以去接种的时候还是可以放心的。 --- Support this podcast: https://podcasters.spotify.com/pod/show/fg1d7g84g68/support

1.Moderna增强针通过FDA专家会 FDA的疫苗专家会议在10月14日讨论了Moderna的增强针申请。  Moderna的申请与辉瑞之前的申请人群是一样的。两家本来都是希望2020年底最初前两针获批的人群——辉瑞是16岁以上，Moderna是18岁以上，隔6个月允许接种第三针。但是辉瑞上次这个人群的申请被拒绝了，被限制在三个人群里，65岁以上，65岁以下但重症风险高的人群，以及65岁以下因职业原因感染风险高的人。所以Moderna也改了自己的目标，把申请人群限定在这三个。 这里说的是FDA批准的人群，具体实践的人群还是由CDC在这一基础上细分的。比如CDC推荐辉瑞的时候把常住机构养老院等的人与65岁以上老人划在一起，65岁以下重症风险高的又细分了50以上与50以下。由于Moderna申请的人群和辉瑞一致，所以等下周CDC讨论时，估计最后人群也会类似。 Moderna与辉瑞不同的是，Moderna申请作为增强针的是它的半剂量。它前两针获得批准的剂量是100微克，它现在申请第三针提出用50微克。这与辉瑞采用同一剂量不一样。这也影响了它的数据收集。  2.强生增强针与混打问题  在讨论mRNA增强针的时候，不少人心里会有一个疑问，那就是需要增强的是mRNA疫苗吗？mRNA疫苗在几类新冠疫苗里展示出来的有效性一直是最高的，为什么这些有效性最好的反而要增强了？换句话说，如果mRNA疫苗都要打增强针了，那其它疫苗是不是更需要了？ 对于美国来说，这里的其它疫苗就是一针型的强生。 强生的增强针与两个mRNA的增强针有点不一样。强生的增强针理由是我的疫苗有效性可以进一步提高。它的理由相对更充分一些，毕竟有大量研究显示它的有效性低一些。所以它要做的就是证明多打一针确实增加了有效性。FDA审阅材料的意见也相对更赞成强生的第二针。虽然指出有些数据有不足，但基本认同有增强针的必要性。 强生确实也提供了相对充分的数据。 从必要性与证据充分性上来说，强生的第二针倒还相对完善。 但第二针打强生是更好的选择吗？混打mRNA疫苗是不是更好？关于是不是用mRNA疫苗作为强生的增强针更好。NIH一直在做一个不同疫苗混打的增强针试验。正好在周四的时候发表了预印版文章。仍然是比较初步的研究，只跟踪打混打第三针后一个月的抗体数据。但是这个研究比较系统的纳入了美国三种疫苗之间互相混打增强针的9种组合，每组50人。 混打最初步但也是最关键的问题，NIH公布的这项研究算是回答了：辉瑞，Moderna与强生，不管初始接种是哪个，增强针打任何一个都可以增加抗体。 但两针都打强生的同种增强是抗体增加幅度最低的，也是打完增强针后抗体数量最低的。这进一步激化了强生接种者该不该再打强生的问题。还要注意的是，两针强生接种完后的两周，中和抗体滴度是31。根据之前Moderna三期临床试验的一个建模，中和抗体滴度100对应的有效性是90%（三个月内）。虽然不同疫苗未必能用同一个建模去预测，但差得太远显然需要警惕。  这个混打比较初步，最后通过的还是强生接种完两个月以后的人都可以再打一针强生作为增强针，但通过混打来做强生增强针的问题以后肯定会被继续提出来。  3.增强针还会再讨论吗？  暂时可能不会再进一步扩展了。FDA专家基本一致的意见是18岁以上的全民增强针现在没有必要，而且缺乏足够的证据。但是，随着数据的积累，我们可能会看到以后有更完善的证据指向增强针有好处，或者对大多数人都是收益大于风险，那个时候，我们可能会看到这个话题再度出现。但这个可能要点时间。在专家会议上提到了很多需要的相关数据，短时间内应该不会有，但以后可能可以完善。  有两个地方的完善化我个人比较期待，一个是明确疫苗有效性的免疫数据底线，就是多少抗体或多少细胞免疫对应了一个保护的底线。现在我们都在说更高的抗体更好，这个说法不一定错，但问题是是没法实践。因为你永远可以有更高的抗体。打了mRNA疫苗抗体很高，但过两个月就没第一个月高了，怎么办？是不是说只要过了第一个月的抗体高峰，都是打增强针的时候？这显然是不行的。所以免疫保护的底线很重要。另一个是混打数据的完善化。我个人怀疑在那么多种混打组合里，会有比现在任何一个疫苗接种都好的。因为这里面有不同的技术平台，即便都是mRNA疫苗，辉瑞和Moderna也不是完全一样的，这里面混打可能会提供一个免疫识别广度更高，对突变更有效，然后维持更久的组合。这些都需要进一步研究。 --- Support this podcast: https://podcasters.spotify.com/pod/show/fg1d7g84g68/support

第一段：如何看待默克新冠口服药的安全性如致突变风险？ 之前分析过Molnupiravir作为第一个在临床试验里显示有效的口服抗新冠病毒药。当时主要讨论了它表现出来的有效性，如降低住院或死亡风险接近50%，也提到了适用范围是在感染早期的病人，也分析了口服药是对现有新冠医疗手段的重要补充但不取代疫苗。 不过关于这个药物的安全性问题中提到的致突变性，可能让不少人听了后比较担心。我们今天着重分析一下Molnupiravir的抗病毒原理，然后基于这些原理，说说这个药的安全性特别是致突变风险该如何看待。 以目前公开的信息来看，只能说Molnupiravir的突变风险需要研究，既不能说完全没风险，但也不能说它就是致突变。但要考虑到，默克已经在研究，FDA审核时也会关注，所以如果最后通过，肯定也把这些可能性都考虑进去了。 第二段：没拿炸药奖又如何？回溯mRNA疫苗的科学基础 今年诺贝尔奖很多人都非常看好mRNA技术拿奖。不过很可惜，生理学奖与化学奖都没有给mRNA技术。不过这并不意味着mRNA技术不够成功，毕竟诺贝尔奖每年就这么一个，现在有很多科学进步都是可以说非常够格拿奖的。没有拿并不意味着mRNA技术不够创新或者意义不够大。而且很多科学进步，也不是一两个人的贡献，甚至也不能简单归为一个突破。 之前很多人预测的mRNA疫苗获奖，准确地说是修饰mRNA技术可能获奖。这个技术是现在mRNA疫苗的重要组成部分。但就mRNA疫苗以及整个以mRNA来表达某个蛋白的mRNA技术，是靠多个科学基础才成真的。如今还时不时有假消息说mRNA疫苗会更改基因，或者说mRNA疫苗发明者说该技术危险，如果我们回顾mRNA疫苗的科学基础，就会发现这些是无稽之谈。 mRNA疫苗或者mRNA技术，这样的科学突破并不是一两个人的工作，也不是简单的一个科学技术，而是很多科学进展连接在一起才能最终成就的。另外也要看到，除了mRNA疫苗，新冠腺病毒疫苗、重组蛋白疫苗也有不错的有效性。体现了如今有很多很优秀的疫苗技术平台，这也是多年来无数细微的科技突破积累的结果。这里面绝大部分突破永远不可能出现在诺贝尔奖之类的讨论中，但给整个人类社会却有着非常重要的实质贡献。 第三段：如何看待最近新闻里的疫苗的免疫保护随时间下降？ 最近有几篇论文先后发表，很多媒体根据这些论文提出疫苗诱导的免疫保护在下降，即immunity waning。如果有看英文媒介的，应该看到不少这样的标题。其实这些论文有些之前在预印版时就被讨论过，另一些发现的现象也是之前就有看到，或者是意料之中。有些报道存在以偏概全或者大惊小怪的嫌疑。 对于很多听众来说，可能看到这些各种矛盾的说法会非常困惑，比如小孩到底该打一针还是两针mRNA疫苗，不同国家不一样。对此我的看法是，现在这些都是一个进行中的数据跟踪、分析，有些结论会比较clear cut，比如绝大部分人都需要打疫苗。但另一些，可能就比较难以直接确定，比如小孩得重症的风险比较低，是不是一针就足够保护了，不同国家感染率不一样，面对的风险也不一样，分析出来的结论也会有差异。但总得说来，即便具体结论所有差异，大部分情况下到具体的政策推荐时，各个国家在自己的国情下都是偏向于更稳健或者保守的选择，所以大家也不必太担忧这些决策的风险。 --- Support this podcast: https://podcasters.spotify.com/pod/show/fg1d7g84g68/support

1.抗体药 抗体是人体免疫系统里的B细胞分泌的一种蛋白质。它可以非常特异地与某个抗原结合。感染新冠后能产生针对新冠病毒上的一些蛋白质的抗体，这些抗体会非常特异地与这些蛋白质结合。新冠病毒上的那些蛋白质就是抗原。针对同一个抗原，比如新冠的刺突蛋白，人体免疫系统可以产生很多不同的抗体，这些抗体与刺突蛋白上的不同位置结合。这种多样的抗体反应，就被称为多克隆。单克隆对应的，则是一个特异的抗体分子。 抗体是一种蛋白质，我们现在是可以大量生产蛋白质作为药物使用的。比如胰岛素就是一种蛋白质，现在给一型糖尿病病人使用的胰岛素，都是人工生产的。抗体也能像医用胰岛素一样，作为药物来生产。 药物生产的抗体都是单克隆。也就是只选择一个抗体分子，来大量生产。 每一个单克隆抗体，它结合抗原的位置是单一的。以新冠的单克隆抗体药为例，这些都是针对刺突蛋白的抗体，一个单克隆抗体，它会结合刺突蛋白上的特定位置。这时候就要考虑，病毒会突变，单一一个单克隆抗体，它虽然可以做到结合能力强，带来的抗病毒能力强，但有可能刚好碰到一个突变，影响了它结合病毒的位置，导致抗病毒能力下降。所以很多新冠抗体药是把两个不同的单克隆抗体药组合在一起使用，有时报道上说鸡尾酒疗法，就是指这种把两个单克隆抗体药一起使用的情况。 现在大规模进入使用的新冠抗体药有三种。一个是礼来的抗体药，它是两个单克隆抗体的组合。另一个是美国再生元公司（Regeneron）的抗体药，它也是两个单克隆抗体的组合。最后一个是Vir与葛兰素史克（GSK）合作的，就一个单克隆抗体。它是从针对SARS的抗体库里筛选出来的。因为它都能和SARS结合，可以推断它结合的位置对于冠状病毒来说是很保守的，不太可能发生突变。因此两家公司觉得自己的抗体不太会受病毒突变影响，就只用一个抗体。 这些抗体药在作用机理上是非常类似的。就是之前说的，非常高效地与病毒结合，阻止病毒进入细胞。所以在使用的时候都是在感染早期，阻止或减缓病毒在体内扩增的速度，然后以此缩短病人康复的时间，或者降低重症的风险。 2.抗体药的作用 在单克隆抗体的作用上，最近有很多争议。有些人出于各种目的，夸大了这类药物的适用范围，以及作用。前两天再生元的单克隆抗体药在《新英格兰医学杂志》上发表的一项临床试验结果，来说说这类药的适用人群与作用。 这是9月29号正式发表的论文，是一项三期临床试验的结果。人群是outpatient，就是门诊病人。这些病人不是住院的。单克隆抗体药一般都要在早期使用，静脉注射一次就是全部疗程，所以比较适合门诊病人。 这项临床试验招募3088名新冠病人。它招募病人的标准是核酸检测阳性72小时内，出现症状7天之内。这样保证是早期病人。临床试验终点是看能不能降低发展成重症的风险。所以要集中招募感染后有更高重症风险的，才容易有足够的重症人数来判断药物是不是有效。招募入组的病人会随机分配注射不同剂量的抗体药或安慰剂，追踪29天，看康复时间，是否需要住院，或者最不幸的是死亡。 从结果来看，1355人使用了2400毫克的抗体药，2400是总剂量，相当于两个单克隆抗体每个用1200，这里面发生住院或死亡的是18人，比例是1.8%。对应1341位安慰剂组病人，62位住院或死亡，比例是4.6%。对比下来，抗体药降低了住院或死亡风险是71.3%。 另一个低剂量组是1200毫克，736位药物组的病人中有7位发生了住院或死亡，比例是1%，安慰剂组748人里有24人，比例是3.2%，相对风险下降70.4%。两个剂量都能有效降低病人发展成重症或死亡的风险。但不是100%有效。 抗体在体内的半衰期相对长一些，也可以做预防。即给没有感染的人注射，来降低感染的风险。这个主要是给免疫缺陷的人用。这些人自身接种疫苗后也不一定能产生很好的免疫反应。预防性的注射抗体，可以起到保护作用。不过这个不像疫苗可以长期保护，注射的抗体在体内代谢完了就得重新再注射。 预防性使用抗体只会是极少数人，毕竟这是暂时的手段，不如疫苗在预防上效果好。另外抗体药的产量是有限的，1200毫克，2400毫克都是非常大的量，这些药的供应是有限的。成本也很高，现在基本都是政府采购，虽然用的病人不需要付钱，但采购价一剂应该在1000美元以上。 3.口服抗病毒药 10月1日默克宣布它与Ridgeback公司开发的口服新冠抗病毒molnupiravir在三期临床试验中显著降低了重症或死亡的风险，将向FDA申请紧急使用授权。如果申请成功将成为第一个进入实用且证实有效的口服新冠药物。 这个药物针对新冠复制过程中必不可少的复制自身RNA基因组的过程，与吉列德的瑞德西韦有类似之处。不过不同于瑞德西韦直接抑制病毒的RNA复制酶，molnupiravir是在让病毒复制RNA的过程中引入错误的碱基。 与瑞德西韦一样，之前molnupiravir是作为其它病毒的抗病毒药物研发的。瑞德西韦曾经作为丙肝药、Ebola病毒药物研发。molnupiravir作为流感药研发。还是与瑞德西韦一样，molnupiravir之前开发路程并不顺利。 这次默克宣布成功的临床试验，针对的是出现症状5天之内的轻到中症，没有打过疫苗的病人，然后必须有至少一项导致重症风险增加的因素（比如基础疾病）。病人每天吃8粒药（800毫克），疗程为5天，跟踪观察29天，比较住院或死亡风险有没有区别。 原计划入组1500人，现在也已接近招募到计划入组的人数。对775人有数据的受试者进行中期分析，发现药物显示了明显疗效，因此在独立的数据安全监督委员会建议下终止试验。药物组385人中28人住院，无死亡，对照组377人有53人住院，其中8人死亡。住院或死亡的比例药物组7.3%，对照组14.1%，即molnupiravir可以降低住院或死亡风险约50%。 40%的病人是有病毒基因组测序的，测出来80%是Gamma，Delta与Mu这几个突变株。从结果看，molnupiravi对这些突变株都显示有效。这倒不奇怪，molnupiravir针对的是病毒基因复制过程，这些出名的突变株，引起关注的突变是在刺突蛋白，自然不太会影响molnupiravir这种抗病毒药的有效性。 从供应量上来说，口服药相对抗体药提高产量更容易。默克预计今年，也就是2021年可以生产一千万个疗程。美国政府已经采购了170万个疗程，一个疗程的单价差不多是700美元，比抗体药的采购价便宜。不过就成本来说，这种小分子化学药的成本要低很多。 对于长期控制疫情来说，molnupiravir这类口服抗病毒药是非常重要的，因为它使用方便，通过这类使用方便的药物降低感染者的重症风险，可以提高我们与新冠共存的适应能力。之前的抗体药一样可以降低重症风险，但使用不方便，产量小，很难普及。不过即便是这类口服抗病毒药，作用不是取代疫苗，而是对现有以疫苗为主的防疫措施的一个补充。 4.以色列的重症病人到底是谁 特别是最近关于增强针的讨论，经常是指向以色列。像美国提出打增强针，一个很重要的原因是说以色列已经看到疫苗保护重症的能力在下降，它的时间线可能只是比美国早几个月，很快美国也会看到。 这两天正好看到一篇来自以色列的Haaretz报纸的文章，详细列举了一些当地重症病人的数据。标题是以色列那10%没有接种疫苗的人在导致现在的新冠危机，说得非常直白。 以色列12岁以上都可以接种疫苗。在这个可以接种的人群里，有15%的人没有接种，大概是110万人。然后10%是20岁以上的成年人，大概是75万多人。 如果光看9月28号的数据，这一天，以色列新增了57例重症，这里面63%的人，也就是大多数，都是没有接种疫苗的人。12例是接种过两针，9例接种过第三针。可以看到，没接种的人虽然在人口里占比很低，但在重症里却占比非常高。 如果看现在的重症总数，那么有644例，其中472例，也就是73%是没打疫苗的，123例打过两针疫苗，49例打过第三针。要注意，所有重症里只有一例是20岁以下的。可以看到没打疫苗的成年人，虽然是个少数人群，但却导致了绝大多数的新冠重症。 以色列现在有47例病人在ECMO上，这里面43个是没打疫苗的，只有两个是接种两针的，打了第三针的没有在ECMO上。要注意的是ECMO是个非常复杂的仪器，需要大量的人力支持。这些在ECMO上的没打疫苗的人，不少还是相对年轻的人，这些完全是可以避免的。 看总数，可以看出现在以色列新冠最大的挑战就是来自占人口少数的没接种疫苗的人。如果换到比例，那么可以看到打不打疫苗对个人风险的影响。 60岁以上没打疫苗的新冠死亡率是每十万人6.3人，如果打两针，是1.3人，如果三针是0.4。60岁以下，没打疫苗死亡每十万0.04例，打两针是0.02，打三针0.01。现在很多人看到以色列的数据，着重点都在第三针比两针有效果，更应该关注的是前两针提供的巨大改变。 而且要看到，以色列有一定比例的人一直不接种疫苗，这个比例是人口中的少数，但即便是这样的少数，却能因为大量的重症病人，对整个疫情造成巨大影响。这方面的参考意义并不小于它打第三针的情况。 --- Support this podcast: https://podcasters.spotify.com/pod/show/fg1d7g84g68/support

辉瑞增强针 周三的时候，FDA正式提供了辉瑞第三针的批准。批准的是EUA，人群是65岁以上老年人，或高危人群，以及高感染风险人群中接种辉瑞超过6个月的，可以接种第三针。这个范围也是专家会最后同意的人群。 FDA批准意味着增强针可以作为一个安全有效的药物来上市。但疫苗还需要CDC推荐才能真的开始使用。特别是CDC要来确认具体的适用人群。FDA侧重的是疫苗本身的安全性有效性数据，CDC侧重的是是否有必要用，以及谁有必要用。 CDC是在周三与周四开了差不多一天半的ACIP专家会议来讨论第三针的问题，并且来确定辉瑞第三针的推荐。CDC推荐的前提是FDA批准，所以FDA周三完成了批准，也就让CDC可以在周四的时候投票做正式推荐。 投票是对四个问题投票，也就是四个人群需不需要增强针分别做了投票。 第一个人群是65岁以上或在长期照料机构居住的人，比如养老院。这个最后是15：0推荐辉瑞疫苗接种超过6个月的人接种第三针 第二个人群是50-64岁的，基础疾病导致发生突破性感染后重症风险比较高的人，也是推荐接种完6个月以上接种接种增强针。投票时13：2，通过，但能看到出现反对意见了。 第三个人群是18-49岁因基础疾病导致重症风险高，这个人群不是说完全推荐，是说根据个人情况做利弊分析后，可以打增强针，投票时9：6。可以看到它推荐的强度是在减弱的，之前两个人群是建议打增强针，到这个18-49岁重症风险高的人群，变成了个人根据自身情况来决定。从反对的票数也可以看出，专家们的支持力度反而降低了。 第四个人群是18-64岁，虽然没有重症风险，但因为职业或所处环境，处于高感染风险状态下的人，根据个人利弊分析后可以打增强针。这个ACIP会议上6：9，被否决。 所以新闻一出来都是说ACIP否决了一线工作人员接种增强针。但是，就像刚才介绍的，最后一切要以CDC主任签字的文件为准。在9月23号晚上，CDC的主任是否决了ACIP关于第四个人群的否决票，在CDC的正式推荐中，把第四个人群加进去了。 所以正式推荐的增强针包括以下四个人群。 一是65岁以上或住在长期照料结构的人，二是50-64岁因基础疾病重症风险高的人。这两个人群如果接种辉瑞疫苗超过半年建议打第三针。 第三是18-49岁因基础疾病重症风险高，第四是因职业或所处环境感染风险高，这两个人群接种辉瑞疫苗过半年，根据个人情况可以决定是否打增强针。 CDC的主任在解释自己为什么不遵循ACIP投票结果，把第四个人群加进去的时候说的是，这样可以和FDA的批准范围切合，而且因为面对瞬息万变的疫情，CDC要根据不完善的数据来做决定，她认为这是更合理的应对方案。 对于这个说法与做法，我个人的看法是这样的，按照规则确实可以不遵循这个投票结果做更改。但在现况下，这样更改不是最好的选择，给出的解释也没有说服力。 ACIP增强针的权衡讨论 ACIP上更新很多，也非常值得关注的是关于现在疫苗有效性变化的分析，以及增强针的风险收益权衡。 从有效性数据总结来看，至少对于美国，mRNA疫苗防重症可能出现下降的是65岁以上老年人，这个下降的原因可能是接种时间长也可能是Delta，更有可能两个都有贡献。 对于一般人群，那么防感染有效性出现下降，防重症没有区别。有基础疾病的人，也就是感染后重症风险高的人，与一线人员，也就是处于高感染风险环境的人，与一般人群的情况一样，防感染的有效性下降了，防重症没有。 基于这个有效性的变化，不难看出，现在可能需要去增强有效性的，最急迫的是65岁以上老年人与养老院的人。因基础疾病而重症风险高的与一线工作人员，从疫苗有效性看，还没有证据指向需要增强针。 现有疫苗有效性是一个方面，ACIP很关键的是基于现有疫苗有效性，来做增强针的风险收益评估。 要注意的是这种评估是基于不完善的信息的。因为增强针的收益是未知的，对于一个65岁以上的老年人，打了增强针，防重症有效性能提高到多少？是不知道的。以色列说可以降低风险10倍，但这个是跟踪两周的数据，再过一个月呢？不知道了。然后风险也是不清楚的，mRNA已知一个风险是心肌炎，第二针比第一针多，但第三针怎么样，也不知道。在这种情况下，CDC是做了多种不同假设的评估。比如假设心肌炎风险第三针和第二针一样，或者是两倍。又比如假设从增强针前各种不同的防重症有效性，大家都提高的95%防重症。根据这些不同的场景来推测不同年龄段的人，如果打增强针，防止的住院、感染是多少，遇到心肌炎是多少。 总的来说，65岁以上是收益大于风险最明显的，如果到18-24岁，这个就非常难说了，可以说是收益随着年龄下降，越来越不明显了。比如有个假设是第三针心肌炎是第二针两倍，所有人群按现在CDC跟踪的防重症有效性都增强到95%，18-29岁每百万增强针减少住院114例，但有4个女性会有心肌炎，男性48例。对男性来说这个很难说是有收益，如果是65岁以上，那么是减少了2080例住院。 以上是从收益风险看，如果从投入产出比看，也是年龄越低，投入越大产出越少。什么意思，在半年内减少一例住院，65岁以上老年人只要打481针增强针，18-29岁要打8738针。要注意，这里假设增强针6个月效果不变。 不过不要觉得65岁以上老年人打增强针投入产出比高，这些增强针的收益比起前两针都是渣。完成初次接种50次，半年内可以在65岁以上老年人中防止一例住院，增强针要多打10倍。18-29岁，初次接种396次，半年防一个住院，打增强针要多22倍。而且这个甚至比增强针在65岁以上老年人的481次还要高效。 所以无论什么标准，给没接种的人接种远重于增强针。 回到最后的推荐。从风险收益看，65岁以上与养老院的人肯定是收益大于风险，没问题。有基础疾病的人，并没有数据指出防重症下降，就开始有争议了，为此，基础疾病还被拆成了两个问题，一个是50以上，另一个是18-49。因为新冠风险是根据年龄来的，越高重症风险越大，而mRNA疫苗的心肌炎恰好是反的，年龄低风险高。所以这两个人群被要求分开考虑。50岁以上大部分专家还是认为值得推荐。到50以下，很多都觉得太多未知因素，最后虽然通过，但要注意是建议根据个体情况决定，可以说是反应出了这里的不确定性。 到了一线人员，这个就引起很多人反对了。首先人群太模糊了，适用人可以很多，这在数据不明确的情况下，很多专家感到不合适。其次，也有专家指出职业引起高风险这个说法本身就有问题，比如医护人员，很多感染不是在医院，是在社区，这和职业有关吗？唯一有关的是，他感染了不能工作，但我们需要他工作。 可是这个理由足以推荐增强针吗？比如一个年轻男性，他身体很健康，重症风险因为之前的疫苗接种已经很低了，难道要因为社会需要他上班，就推荐他去接种一个对他个人而言心肌炎风险可能大于防新冠重症收益的增强针吗？ 这种推荐基础理念的不同，导致了为什么ACIP投票否决了一线人员，CDC主任最后又否决了ACIP的否决。但就之前说的，这个问题完全可以通过更好的方式解决，比如单独拿出医护人员，或者等到更多资料后再来讨论这个人群。 强生疫苗的更新 这周强生提供了一些非常重要的数据更新，涉及到现行一针型新冠疫苗的有效性追踪与临床试验里两针型的数据，第二针勉强算作增强针吧： 就一针型疫苗而言，基于美国近40万人的真实世界研究，防感染有效性在79%（置信区间CI：77-80%），防住院有效性81%（CI：79-84%）。这项研究使用的是今年3月到7月的研究数据，在整个跟踪时间段内没有发现疫苗有效性出现变化，也未发现Delta占据主导后对有效性产生影响（同一时间点，Delta比例高的州有效性也与Delta比例低的州类似，这些都佐证Delta对强生疫苗有效性没有太大影响）。这些数据与申请EUA时的三期临床数据（当时观察时间约为2个月）接近。 两针型的三期临床试验公布了主要结果（详细数据未公布）。这种两针型是在一针后间隔两个月（56天）打第二针强生疫苗。对重症防护的有效性是100%，全球所有试验组中对有症状防护75%（此处应是指中症或以上，强生的临床试验测试标准比其它疫苗都高，因此检测出来多为中症以上，CI：55-87%）。若只考虑美国的试验组，防护有症状新冠的有效性为94%（CI：58-100%）。 从免疫学数据看，强生接种完一针后8个月内抗体未出现明显下降，两个月后打第二针，抗体提高到一针后的4-6倍，若间隔6个月，则是一针后的12倍。免疫学数据并未说明涉及多少人。一针后8个月内抗体未下降与间隔6个月后打第二针大幅提高抗体之前是发表过的，当时人数均很少，只有几十人，不排除这次的更新中有增加检测人数的可能性，但也可能只是增加了间隔两个月打第二针的抗体数据。 如果把这些研究和在一起，免疫数据与有效性结果表现出了一定相关性，抗体水平在8个月内未出现明显下滑，对应了真实世界跟踪期间有效性没有出现波动。而且CDC的研究也独立验证了强生在美国确实没出现有效性变化。 在半年甚至更多一些的跟踪时间内未观察到有效性下降这一点也与之前在南非近50万医务人员的跟踪结果类似。不同研究，从免疫反应的机理研究到有效性观察的流行病学数据能互相对应，增加了结论的可靠性。当然免疫数据之前公布的只有几十人，还是需要考虑数据量。不过从有效性数据看，似乎即便是强生的接种者，也没有太急切的需求去使用增强针。 --- Support this podcast: https://podcasters.spotify.com/pod/show/fg1d7g84g68/support

看一下在专家会上数据是如何被分析看待的。 从药物审批看，最关键的数据一般是来自临床试验。辉瑞做的免疫桥接试验在正常情况下会是关键研究了。 FDA对专家们的提问也是说基于这个免疫桥接试验。但免疫桥接是否足以确认增强针的有效性安全性是被质疑的。为什么呢？因为这个仅有抗体数据。抗体数据对应多少有效性呢？这是未知的。然后这个免疫桥接试验是300多人，还全是18岁以上，老年人只有十几个，安全性足够吗？ 因为辉瑞申请的是16岁以上，现在年轻男性接种mRNA第二针后心肌炎风险更高。你试验全是18岁以上，现在怎么能说对16岁上都适用呢？实际上整个人数都有点少，也被专家们提到。 所以最后FDA是要求专家们考虑增强针的整体数据，不拘泥于这个免疫桥接试验。这种临床试验不足的问题，也是申请为什么被改成EUA的重要因素。 跳开免疫桥接试验，对增强针支持最有利的证据来自以色列的数据。但以色列看到的情况与美国差很远，比如美国这里重症防护仍然非常好，以色列有不少住院的是接种完疫苗的。如果说以色列接种早，美国不少人接种也早，Delta在两个国家都早就占主导了。美国即便有延迟，延迟能有多久呢？毕竟重症维持已经观察到很久了。因此以色列的数据未必具有适用性。 此外，即便以色列的数据，也是基于60岁以上的人群。这也导致了为什么最后专家们普遍认为应该限制在老年人。辉瑞在被问道第三针安全性时经常指向以色列的安全性数据，但问题是mRNA疫苗的心肌炎风险是年轻人多，以色列现在打第三针的数据主要是60岁，没法借鉴。 以色列的第三针有效，跟踪时间只有几周，带来了第三针到底维持多久的问题。如果是高危人群，那么你可以说这些人风险太大了，维持一天是一天，但要推广到所有人群，这种想法就不合适了。 其它各种疫苗有效性的观察都没有太多可以支持增强针使用的。即将离职的一位FDA官员Philip Klaus在提问环节现场算了遍辉瑞与Kaiser合作的疫苗有效性跟踪，当场指出它们说的疫苗有效性下降不合理。为什么呢？他直接点了辉瑞的名，说我拿你们的数据算了一下，从第二针接种完算起，疫苗有效性是90以上的。你为什么能说后期有效性只有60不到了？你要是有几个月是60不到的有效性，你怎么维持整个时间段是90的。Kaiser的人被辉瑞拉出来解释了一下。这个FDA官员不依不饶，直接说你再来算一下你只打一针的有效性，那个就50多，你的意思是你第二针打了和白打一样吗？你第二针都没增强吗？这可能吗？当时绝对是高光时刻，基本属于把辉瑞与Kaiser的代表摁在地上摩擦了一遍。 他其实提出了很重要的一点，很多这些观察性研究，涉及到复杂的统计建模，需要排除各种干扰因素。Kaiser的研究FDA都没有独立验证分析过的，辉瑞挑了很多这样的研究来支持增强针，有投机取巧之嫌。 这也与另一位英国专家介绍的疫苗有效性观察部分有呼应，即跟踪疫苗有效性并不容易，很多研究都有各种bias，要仔细鉴别。这也适用于以色列的数据。虽然FDA强烈建议与会者参考以色列数据，但太多差异与疑问没法解决，这种劝说显然不具备说服力。 FDA的数据分析也提到了很多分析的局限性。比如辉瑞三期临床试验揭盲后的安慰剂组与疫苗组交叉，分析接种5个月与10个月差异。在三期临床试验阶段疫苗接种组60%以上人也是跟踪了4个月以上，感染率是每1000人天，对应12.6例。但在揭盲后的交叉试验里，接种短于四个月的，每1000人天对应有43例，远高于三期临床试验里看到的风险。5个月那批对应的是51， 10个月对应73。可见除了时间，其它因素可能也会影响感染风险，甚至影响更大。所以这些分析都要考虑其可能的局限性 上述只是整个会议分析的一部分。但从这些可以看出，虽然可以找出一些支持增强针的证据，但充分性是非常有限的。反倒对于美国来说，大量的证据显示增强针还不是一个普遍必要。 最后再说一些科学原理争论与收益风险分析。 一个是为什么观察到疫苗有效性下降。这个可能有两个因素，一个是时间，另一个是突变。这两个现在是没法区分的。很有意思的是辉瑞在想办法往时间上靠。比如Kaiser的研究为什么它拿出来当最主要证据，因为这个研究发现无论是不是Delta，有效性随时间都下降了，而且相对非Delta，Delta没有导致更多下降。 为什么辉瑞要强调时间因素？因为如果是突变引发的改变，一个自然的问题是你为什么不去做个针对突变的疫苗。但这样它现在卖不了增强针了啊。所以要往时间靠。但它往时间靠也引发了问题。一个是大家不买账。以色列的专家还特别强调了Delta影响很大，不是光是时间问题。另外一个是如果你说是时间影响的，增强针后也会有时间问题啊。你增强能持续的时间是多久？这个你回答不了。你观察到的抗体增强，如果要考虑时间，还有多少意义？所以最后这个提法没得到太多认同。 另一个是增强针的机理问题。第三针数据主要是抗体，一个问题是除了抗体还有什么。比如记忆细胞，细胞免疫。不少专家都提出第三针对这些有什么影响，以及这些对重症防护的影响。辉瑞没有这方面的数据，它的理论是抗体更关键，特别是对感染防护。辉瑞的准备有点仓促。因为明显第三针主要以重症防护为标准，而从原理上来说，免疫记忆与细胞免疫对重症能起很好的作用，所以强调抗体作用有偏颇。专家们其实想知道的是第三针能不能完善免疫记忆。现在一些研究显示第二针免疫记忆非常完全，这就让第三针除了抗体外的收益可疑。然后辉瑞就说疫苗两针后记忆细胞非常好，被专家抓出来说，你说记忆反应很好，但这不就和你说的疫苗有效时间短矛盾了。 在如此依赖抗体的情况下，专家也提出了你有任何证据指出抗体低到什么程度，保护有问题了吗？结果辉瑞说没有。特别提到三期试验里突破性感染没看到与抗体有关。这个和Moderna的发现不一样，有点奇怪。你那么强调抗体，至少也在这方面准备稍微充分一些。以色列之前有医护突破感染研究显示还是有一定关联的。强调抗体也带来了抗体维持多久的问题，因为抗体肯定会下降，你又没数据说第三针抗体维持多久，都有点一问三不知了。这些也反应出科学界对增强针希望有更好的机理研究。辉瑞的行为有点只做到最低标准来碰运气的感觉。 现在疫苗最重要的作用，对美国来说是防护重症，这点其实对其它绝大多数国家也是一样的。在大量的数据表面已有疫苗接种在美国仍然防护重症很好，甚至基本没有变化时，增强针的收益是难以明确的。这一点被多位专家提及。而风险一块，特别是年轻人的心肌炎风险，又是未知的，这是专家们大比例反对全民增强针的主要原因。 增强针的收益风险考虑不能是打增强针与没打疫苗的比，而是与打了疫苗但没打增强针的比。辉瑞在正式投票前看很多专家提到年轻人的心肌炎，说虽然不知道打增强针的心肌炎风险，但从打疫苗后的心肌炎看，风险远不如得新冠来的大，对所有年龄都是收益大于风险。这就是偷换概念，立刻被CDC的专家纠正，因为对所有年龄收益大于风险，是基于与没打疫苗比。增强针的收益风险，要考虑的是，对于一个已经打过疫苗的人，再打一针，第三针新的心肌炎风险与增强针带来的进一步的防护重症或感染的收益，这二者是怎么比的。对于一个已经打过疫苗的人，特别是年轻人，增强针进一步带来的收益很可能是有限的，因为前两针已经可以防护很好了，所以这时候很难说收益一定大于风险。 期望值也很关键。美国的主要转播来自于未接种疫苗的人，增强针是根本不会碰这一块的。有几位专家提到了，施打增强针，对整个疫情的帮助是会非常有限的，我们要传达的最主要信息还是大家尽快接种疫苗。一位专家也问了CDC，如果把现有疫苗覆盖率提高了，我们是不是就能控制疫情了，为什么这么问，因为如果疫苗覆盖率提高还解决不了问题，那么增强针才值得讨论，否则你不就是再舍近求远吗？CDC的专家比较婉转，没有做太多猜测，但提到了现在的疫苗接种率是不行的，主要传播还在没接种的人，需要提高接种率，而且疫苗可能也没法单独解决问题，还是会需要戴口罩与社交距离。 从这些来回反复的分析讨论也能看出来，增强针还缺乏强有力的证据，而且实际作用对于美国的现状，甚至对绝大多数国家而言，作用也可能非常有限。在这种情况下，限制在高危人群，这个投票结果是更合理的选择。 浪费太多时间在试图推广增强针上是本末倒置。像FDA的专家会，FDA的Peter Marks专门提到今天只考虑增强针的科学性，不考虑全球疫苗供应，具体实施难度等。但考虑科学性就要考虑风险收益，即便不考虑全球情况，单独看美国，甚至再缩小到FDA的优先级别。那么增强针，特别是辉瑞的增强针都应该是排不上号的。为什么？因为现在还有12岁以下的小孩没有疫苗，这是不少人没有疫苗可打，应该是FDA首要关注的。然后12-17岁美国仍然只有辉瑞，Moderna的还没批，增加可选的疫苗也是有意义的。再然后，完全批准的只有辉瑞，一样，增加可选择性，很多人万一就是不喜欢辉瑞呢？所以Moderna的完全审批也应该重于辉瑞的增强针。即便上面这些都解决了，排到增强针了，一些研究显示强生的保护更弱一些，它还就是一针，所以强生的增强针排序应该要优于或至少不次于辉瑞的。 现在我们浪费太多时间与精力在辉瑞的问题上面，是属于被别人牵着鼻子走，是很愚蠢的。希望这次非常明确的投票结果，可以明确增强针的必要标准，也可以再度明确防疫的轻重缓急问题，让美国这里防疫的重心再度回到正轨上来。 --- Support this podcast: https://podcasters.spotify.com/pod/show/fg1d7g84g68/support

背景与结果 9月17号FDA召开了关于辉瑞疫苗增强针也就是第三针的专家会议。这是增强针批准过程中非常关键的一步，也是非常重要的讨论。 美国如果要推广增强针，不是说随便哪个人跑出来说明天大家撸起袖子打第三针就开始的。有几个很重要的步骤。 第一个步骤是FDA要批准，当然批准之前需要药企把相关的数据递交上去。比如辉瑞的说法是我递交了sBLA。BLA是一个生物制剂药品的FDA审核申请，比如新冠疫苗要作为一个普通疫苗正式上市，那你要递交BLA。辉瑞之前的BLA批准了，它的新冠疫苗已经是正式上市的疫苗，不再是紧急使用授权的疫苗。对于已经上市的药物，有时候你要改剂量，改疗程，这时候药厂递交的就是sBLA。辉瑞这次是申请用第三针作为增强针，所以它递交了sBLA。 药企递交之后，FDA会做自己的评估，然后要给答复，是通过还是不通过。通不通过这个是FDA做决定的。但有些时候，有效药物递交上来的数据，FDA认为需要再参考外部专家的意见，就会召开这样的专家会议。 一般来说，会议出现的背景是数据让FDA认为需要更多讨论，特别是让独立的专家们提供一些建议与看法，算是集思广益。如果数据非常好或非常差，那一般是不会开，因为没太大必要，不影响最后决定。 增强针开专家会议，数据方面想参考外部意见，应该是考量之一。之前增强针的各种数据，特别是关于现在需不需要增强针方面的，疫苗有效性有没有下降，不同的研究有很多不一致，所以召集专家会议可以对这些数据做个讨论分析。 另外一个非常重要的因素，甚至可能是更重要的一点，是新冠疫苗的一切变化都非常引人注目。美国增强针的提议在过去一个月不仅是引发大量关注，还引发了很多争议。FDA是负责药品审核监管的部门，它必须要维持自己决策的科学性、公正性。召开一个公开的专家会议，可以让FDA专注于讨论增强针的科学性问题。也可以让公众确信，无论最后FDA做出的决定是什么，这是基于科学数据，而不是其它因素。 所以周五的专家会议不决定增强针是否通过。审核增强针的决定权还是在FDA。但一般来说，FDA会尊重专家会议的意见。然后，FDA通过只是增强针的一个步骤，还有一步是CDC的ACIP要同意开始使用。从某种程度上说，增强针的问题上，CDC的ACIP的作用甚至更大，因为它不仅是确认什么时候开始使用增强针，还负责确认谁需要使用。 因此，增强针的问题不是FDA专家会结束就结束了，甚至不是FDA批准就批准了。而CDC的ACIP计划在9月22-23号开会，所以很可能至少要到那个时候才会有基本的结论。 以上是一些增强针审批流程的背景。那在这一个背景下，专家会议的最后结果是什么呢？ 专家们一致投票同意在65岁以上与高危人群的辉瑞接种人群中使用增强针（间隔至少6个月）。这是修改过适用人群后的投票结果。最初的投票问题是所有16岁以上人群，以绝对多数专家反对而告终。其实在投票前的讨论中，很多专家都表示了对这个非常宽广的适用人群非常不感冒。所以在初次投票前就提出可以如何修改问题，让专家们得出一个比较一致的推荐。 此外，这个增强针被修改成紧急使用授权，不再是辉瑞之前申请正常上市的sBLA。这点也反应了会议上对第三针数据方面的疑虑。 总的来说，最后的结果比较合理，也更符合现在的数据支持。当然FDA不一定要遵从专家投票结果，可以做改动。但应该不会有大动，至少不至于改回到最开始提出的16岁以上全批。除了FDA接下来要正式批准外，CDC ACIP还要做推荐。后者现在定了22-23号开会。这已经确认美国政府提出的20号打增强针计划不可能按期实施。可以预计接下来几天，美国政府的相关人员将继续被迫解释为什么当初定20号是对的以及为什么现在20号不行了也是对的。 具体数据 再来看看在这个会议里分析到的主要数据。最近增强针的消息特别多，一会就有一个研究说疫苗有效性出现什么变化了，需要增强针了。很多国家也批准了增强针，但我们非常缺乏一个全面讨论增强针数据、政策的公开过程。从这点上来说，FDA召开了这样一个专家会议，本身就非常有意义。这个会议投票结果可能只会直接影响美国一个国家的增强针政策。但里面的很多数据、信息，对全世界关心新冠增强针的人，都有帮助。 这次会议中涉及的数据资料有四个部分。 首先是CDC流行病学数据，包括它总结的一些疫苗有效性跟踪数据。这个主要是针对美国这里的，也是整个讨论的基础。现在讨论增强针，很多人很喜欢向前看，喜欢说某个国家在我们前面，我们就要看那个国家的数据。这么说一定道理，但要注意一点，你最后要解决的问题是眼下的，是你自己国家地区的，别的国家或者某个国家，不一定能代表你要遇到的情况。像美国讨论增强针，基础应该是美国这里疫情，美国现在的疫苗有效性维持状况。所以CDC的流行病学数据，包括疫情状况与疫苗有效性跟踪，是非常重要的。 从这些数据来看，美国的疫情主要还是由未接种疫苗的人在传播病毒。然后疫苗防护轻症或无症状感染的有效性在降低，具体降低多少不同研究不一样。但防护重症的有效性仍然维持在很高的水平，甚至可以说，现在没有充足甚至是有一点一致性的证据说，疫苗防护重症的作用在明显下滑。 从CDC的数据分析来看，增强针在美国不是一个很急迫的事情，特别是要针对所有人群的增强针，那么必要性就更低了。 第二个资料是来自一位英国的专家。他也是在周一柳叶刀上反对增强针的意见论文的作者之一。还有两位作者是FDA即将离职的官员。那篇文章收集了很多真实世界研究，发现大多数研究显示疫苗有效性仍然很好，不需要增强针。但会议上只是简略带过了柳叶刀上的分析，他讲的重点不是分析疫苗有效性或增强针的研究结果，他是在讨论分析真实世界里疫苗有效性，需要注意什么。疫苗有效性最准确的研究肯定是三期临床试验，到真实世界追踪疫苗有效性，会有各种干扰因素，造成你的结果不准。这位专家没有讲太多数据，但他提供了非常重要的一个背景思考，就是你看疫苗有效性下降或增强针效果很好，这些数据，如果是来自真实世界分析，一定要考虑有什么干扰因素。 第三个是以色列的数据。这是以色列的研究人员与卫生官员亲自来讲的。主要是周三发表在新英格兰医学杂志上的以色列增强针数据。根据以色列的研究，打了增强针后，感染的风险下降了10倍，对重症也有显著提高。如果以他们之前的研究，认为辉瑞现在的有效性下降到50%，这种风险下降对应的是有效性提高到95%，与临床试验时的结果类似。重症风险也下降了10倍，如果之前防重症有效性时80%，可以增强到97%。 第四部分是辉瑞和FDA分别分析辉瑞增强针的相关数据。这里面很大一部分是增强针的免疫桥接。也就是辉瑞300多人的增强针免疫反应与安全性数据。这300多人绝大多是是18-55岁的人，有十几个是60岁以上的老年人。 从抗体反应上来看，打完第三针后抗体确实拉升到比第二针后高峰还高的程度。从安全性上看，打完后的常见不良反应与第二针后的类似。有一个腋下淋巴结肿大的比例有增加。这里可能有报告方式不同的影响。因为辉瑞三期临床试验里淋巴结肿大不是调查问卷里的，是受试者自己报告。这就可能有漏报，像它的统计是0.4%的人有，人家Moderna是直接提问的，比例是16%。现在增强针提到到5%了，不一定是真的比例提高10倍多，很可能是现在把这个作为常见不良反应纳入到问卷调查里去了。 总的来说这些研究显示增强针确实可以增加抗体，常见不良反应方面也是可以接受的。可以说是符合FDA之前提供的增强针免疫桥接实验指导思想。 但对于增强针，辉瑞自己也很清楚，很重要的问题是现在是不是需要的时候。所以它也提供了很多流行病学数据，有一定的挑选成分，为什么，因为它挑了一系列显示疫苗有效性虽时间出现下降的研究。 除了以色列的研究，它另外着重强调了和Kaiser合作的一项研究，显示在美国，随着时间的推移，疫苗有效性出现了下滑，到了50-60%左右。要注意的是，即便是这项辉瑞作为增强针非常必要的最关键证据，里面显示疫苗对重症的保护仍然非常好。 还有一项研究是在FDA要求下做的。辉瑞之前的三期临床试验，之前安慰剂组的人不是后来打了疫苗了吗？那么相对最开始疫苗组的人，这些安慰剂组的人不就是晚接种疫苗吗？这样在这个三期临床试验里，就有了一队平均接种时间4.7个月的人，与另一队平均接种9.8个月的人。FDA就说，你去看看，这两组人，从7月1号到8月31号，感染率有区别吗？辉瑞去分析了一下，说相对接种9.8个月的人，4.7个月的人有效性有26%。感染风险确实是接种9.8个月的人更高。它还提出一个假设，如果你5个月时有效性是70%，那么10个月时就可能下降到60%以下了。 不过FDA最这个研究做了更详细的解释。所谓的5个月对10个月有26%有效性，应对的是5个月对10个月，相对感染风险是73%。如果你假设10个月有效性是80%，那么5个月有效性是86。之前辉瑞三期临床试验，说每两个月有效性下降6%，4-6个月的时候有效性只有84了。这倒是对上了，但反应出来的问题就是，5个月与10个月之间的实际差异真的很小，所谓的随时间有效性下降，程度并非辉瑞宣传的那么夸张。 从这些数据来看来看，增强针的必要性是个主要争议点。大部分研究指向的是防感染或轻症有一定下降，程度还不明确，重症防护仍然非常好。增强针的有效性比较明确的是可以增加抗体，安全性在常见不良反应上与第二针类似。但罕见不良反应如心肌炎并不确定。然后以色列的保护作用现在体现在60岁以上的人。 增强针的批准问题，仍然会集中在必要性，以及是否有足够的有效性安全性数据支持增强针利大于弊。 --- Support this podcast: https://podcasters.spotify.com/pod/show/fg1d7g84g68/support

8月30日ACIP会议，主要讨论辉瑞疫苗获得FDA完全批准后的授权使用。在美国任何一个疫苗的上市，先是要经过FDA批准，然后要由CDC的ACIP授权，这才能正式开始使用。FDA的批准大家可以理解为药品监管机构从药物的安全性与有效性上做审查，通过了，意思就是这个药物是安全有效的。但疫苗比较特殊，是一个给健康人使用的药物，起预防作用，这里就有一个是否需要的问题。ACIP相当于在把关疫苗使用的必要性。它会来确认一个FDA审核通过后的疫苗，有没有必要开始用，以及如果用，该给谁用。 辉瑞疫苗用于正式上市的数据之前也通过论文、FDA审批都有公开，ACIP在这方面实际上是中规中矩。最主要的更新还是在心肌炎与心包膜炎，因为随着时间推移，包括VEARS系统在内也有了更多数据积累。 从这方面的数据来看，现在的男性到49岁，女性到29岁，报告的心肌炎都高于预期。但风险还是主要集中在24岁以下的年轻男性，也仍然在第二针。如果看每百万针的报告率，第二针在18-24岁男性里，辉瑞是37.1，Moderna是37.7，非常类似。未成年人只有辉瑞是正式获得紧急使用授权，在16-17岁每百万第二针是71.5。12-15岁这个年龄数字也到了40多，不过这个受接种人数影响，像青少年接种人数毕竟不是那么多，开始时间也晚，数据有延迟，未必是非常精确了。 之前有报道说Moderna可能比辉瑞有更高的心肌炎风险，从CDC提供的数据看，这种说法并不准确。两个疫苗在这方面应该说也是非常类似。 这次ACIP更受关注的其实是因为它里面的增强针讨论。之前美国政府宣布打算在9月20日开始打增强针，而这次会议恰恰是这个宣布后ACIP的第一次会议，所以关注的一个焦点其实是在会议最后的增强针讨论。这不是ACIP第一次讨论增强针。在6月下旬、7月下旬与8月13日三个会议里都有很多时间花在了增强针讨论上。 其实之前三次ACIP会议以及最近的这一次，很多原则是共通的，然后观察到的数据也有连贯性。 6月下旬的会议提到了中和抗体滴度与疫苗有效性显示出了相关性，但特别提到了中和抗体下降不代表疫苗有效性下降，增强针要看实际有效性，不能光看抗体变化。而且提出了不同人群对增强针的需求是不一样的，要重点考虑高风险的特殊人群，当时提出的是免疫抑制人群、养老院的人、65岁以上老年人与医务人员。那次会议也显示了免疫抑制人群接种疫苗后的免疫反应差，可能已经存在保护不足的问题。当时养老院的人、老年人与医务人员疫苗有效性非常好，养老院的数据是低于普通人群临床试验结果的，有几个研究显示整体有效性在70-80%，仍然属于比较好的。所以当时提出的是继续重点观察这些特殊人群疫苗有效性是否发生改变。 到7月下旬的会议的时候重点就是讨论其中一个特殊人群——免疫抑制人群是否需要加一针。当时在原则上，ACIP的专家都是认为这个人群需要再加一针，注意，这个其实不是增强针，只不过是对于免疫抑制人群，正常接种可能就需要三针，这样才能有基本的免疫反应。但后来是因为法规细节，没法推荐。为什么呢？因为疫苗是紧急授权，得FDA先改紧急使用授权的推荐，才能改针数。 到8月13号的时候，FDA改了紧急使用授权，允许免疫抑制打第三针，ACIP也投票同意给这个人群打第三针。在那个会议又专门花了很长时间讨论增强针的政策。8月中旬的时候已经又很多关于由于时间推移或Delta这样的突变，疫苗实际有效性是否出现下滑的讨论了。 在这个ACIP会议上，关于疫苗有效性变化与增强针政策也有了更多分析。结论对之前两次会议也是一种延续，就是说还是要分人群风险来做。免疫抑制人群已经在用第三针、单克隆抗体解决了。剩下的风险人群是什么？老年人，特别是养老院的，这些人疫苗有效性的起点本身稍微低点，虽然不像免疫抑制人群那么差，但仍然是起点低了。而且老年人感染后重症风险也高，所以肯定要特别关注。还有一个就是医务人员。这里ACIP其实提了很关键的一点，对于医务人员来说，可能连轻症甚至感染都需要去防范，为什么？因为这些直接导致他（她）们没法工作了。 对于一般人群，那么首先这个人群受疫苗有效性下降影响可能本身就要晚于上述的特殊人群，其次，防范重症的有效性也更为关键，这个也没看到变化。  大家看这几次会议的内容，会发现其实内容是非常连贯一致的。那就是对于增强针，目的是解决疫苗有效性的问题。所以你使用前，需要先找到疫苗有效性真的有问题。这个疫苗有效性是否有问题，我们不能瞎猜，或者拿抗体来揣测，而是要有实际证据。最后呢，分析与决策也是有轻重缓急的，你要考虑哪个人群会先受到冲击，哪个人群风险更大，重点看这些人群，也要优先照顾这些人群。  轻重缓急还有一个层面，就是没有一个决策是孤立的。增强针的政策也要放在防疫的整体策略上考虑，ACIP之前的会议里就有提到，你打第三针对防疫的大局作用是低于打第一针的，所以主次要分清楚。然后除了政策不是孤立的，国家也不是孤立的。这点我觉得ACIP做得还是很好的，每次都提到了一定要考虑全球疫苗供应。因为低疫苗覆盖率，高传播，最后会导致新突变出现的风险大大增加，反而让疫情控制更困难。 回顾这些过去的增强针分析，大家可以看到美国的专业机构，其实在这个问题上很早就开始分析、做工作了，而且原则是非常清晰连贯的。 我们现在再来重点说最近ACIP上对增强针的讨论。因为之前美国政府已经说了满8个月就给打增强针，所以8月30号的ACIP会议就在一个比较尴尬的位置了，本来这个应该是FDA与ACIP的专业团队来考虑的，但满天新闻已经都说是所有人都要打。所以ACIP一个重要议题就成了明确增强针到底给谁打。ACIP仍然认为要坚持之前提出的按人群风险来考虑。而且特别强调了最主要的参考应该是针对重症的保护是否有下降。  这个会议上还提到了增强针在科学上的考量，就是说打三针，是不是可以做到比打两针更完备的免疫反应。这个上一次开房间时我重点解释过，原则是一样的，就是增强针可不可以做到不仅仅是暂时拉升抗体，而是真的完善整体免疫效果。这个Fauci在新闻上也提了，就是说可能标准的接种应该是三针，也是在讲这个道理。但要注意，这些只是推断。ACIP上也提到了，增强针能不能完善免疫效果是没数据的，有的只有抗体提升数据，而且就是这个，也不能算完全。 所以最后ACIP的结果是重申了按风险人群分阶段计划增强针的原则，一般人群考虑防重症，然后增强针需要更多实际有效性、安全性数据。特别提到了一点很关键，就是现在免疫接种最优先的，也是第一要务，是让没接种的人赶紧接种。 政府之前说9月20号mRNA疫苗开始打第三针。现在这个计划基本可以说拜拜了。为什么？因为就像我们强调很多次，第三针先要FDA批准，然后要ACIP推荐。这两步没有，就没法开始。最近的一些进展基本确认9月20号没可能了。 辉瑞先递交到FDA的，Moderna递交得晚，而且交上去的是半剂量的第三针数据。现在非常明确的是Moderna的数据是不足的，FDA不可能在9月20号之前批Moderna。即便是辉瑞，FDA要在9月17号开外部专家会来讨论。不是说外部专家会过了就是FDA过了，这个是通过前开的。所以即便是辉瑞，9月20号前FDA批准也是非常紧张的。而且这个过了，还要CDC的ACIP开会。9月17号是周五，周一就是9月20号。我们可以看一下，美国政府部门是不是要破天荒周六周日都加班干活。 这实际上是非常糟糕的，不是说它达不到9月20号这个预定的日期糟糕。而是由于政府事先非常荒唐地提出9月20号这个日期，整个过程变得非常混淆，成了一个巨大的干扰，这是非常糟糕的。 现在美国疫苗接种最大的问题是什么？不是打了疫苗的人还少打了一针，而是8、9千万可以打疫苗的人一针都还没打。自从提出9月20号打增强针这件事情以来，我们这近一个月在讨论什么？讨论最多的就是打了疫苗的人要不要再打，什么时候再打。这叫什么？这叫浪费了一个月的公卫教育时间。这叫混淆视听了一个月。 因为这个非常荒唐的9月20日的日期，增强针的执行也很有可能会非常混乱。ACIP关于增强针特别提到了，执行的时候一定要提供足够的便捷、灵活，然后要吸取之前疫苗推广的经验教训，注意分配的公平性。 混打增强针的试验是在进行中的，但因为提出9月20号这个日期，那个试验还没出结果，Fauci只能出来说增强针不能混打。这就让增强针一点都不灵活了。 我不反对增强针的使用，但是你必须拿出切实的证据，证明有这个必要性，同时也要有足够的证据，证明这个措施是安全有效的。我反对的是，没有任何依据的情况下，盲目设定一个时间，而且我也非常反对这种为了把一个盲目设定的时间洗白成正确的决策，占据大量传媒空间，不断重复矛盾的信息，制造巨大的混乱。9月9号的时候终于政府通过另一个宣布，把大家的注意力从增强针上拉回到第一针的疫苗接种上了。拜登宣布劳工部的OSHA会起草规则，要求100人以上的雇主，必须强制疫苗接种或做每周检测。联邦政府雇员必须接种，不会有检测的选项。接受Medicare, medicaid资金的医疗结构也会要做强制接种——这个应该包括了几乎所有医院、养老院等。理论上，全部执行后会涉及一亿人，相当于美国劳动人口的三分之二。不过具体时间线还不确定，OSHA的规则制定要时间，而且OSHA这部分被起诉挑战的可能性也很大。但这种政策其实是非常有必要的，因为这是把注意力集中到没接种的人身上，这些人才是现在最大的问题。 --- Support this podcast: https://podcasters.spotify.com/pod/show/fg1d7g84g68/support

1. 增强针的目的 如今有两个变数可能对新冠疫苗的有效性产生负面影响，一是随着时间推移，疫苗的保护作用可能出现下滑，另一个是病毒突变，现在Delta已经在全球多地成为最主要的病毒株，针对原始病毒株研发的疫苗对Delta这样的突变株有效性或许有降低。 从新冠疫苗的作用看，防护重症是更基本的，也是更为重要的。从现有数据看，mRNA疫苗在接种时间与Delta突变株的双重作用下，防止感染与轻症的有效性可能出现了一定下滑，但防护重症的作用仍然非常稳定。这就让现在提出增强针的必要性很有争议。今天在这个必要性的问题外，更多想讨论一下增强针的效果怎么样。因为现在大家经常能看到新闻上说，某某疫苗打了第三针后抗体增加很多倍。这些效果该怎么看？然后，第三针隔几天出一个疫苗的数据，到底现在有那些是有数据，不同疫苗间有没有共同特点。我觉得这个可能是大家非常关心的话题，也值得理一下。 2.增强针的效果 现在关于增强针效果都是基于抗体的增加。辉瑞现在向FDA申请了第三针的使用。具体数据还没有公布，研究是306人，年龄在18-55岁，在接种完两针后的4.8-8个月间接种第三针，之后平均跟踪了2.6个月。中和抗体滴度在第三针后一个月，是第二针后的3.3倍。 Moderna其实之前就发表了它们6个月后半剂量的第三针结果。如果看对D614G这种类似原始病毒株的中和，那么第二针后7天中和抗体滴度是1500左右，打了第三针后两周是4500左右，也是差不多三倍的样子。这是用原始疫苗的半剂量，用针对Beta的新疫苗，结果也是类似的这两组人每组是20人。 强生也刚公布了打第二针增强针的数据。这是17人，18-55岁，研究的人很少。其实是长期观察抗体变化的一部分。它观察到的中和抗体长期变化和我们目前已知的mRNA疫苗很不一样。虽然人数很少，但强生观察到的是总抗体和中和抗体滴度在8个月内都没有显著变化。在6个月接种第二针后，结合抗体增加到第一针后的9倍。但还有另一组人，18--55岁50人，65以上25人，他们是打了四分之一剂量的第二针，抗体增加6-8倍。 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.25.21262569v1.full.pdf+html 阿斯利康其实也有第三针的数据，它是有90人，接种完两针后又接种第三针，中和抗体比第二针后高峰增加了一倍。不过这个不是像其它研究间隔半年这种，每天有提具体间隔。但也显示第三针可以增加抗体 https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3873839 灭活疫苗国药和科兴都有做第三针的效果，而且国内现在也提出特殊人群隔6个月要打第三针，所以这个数据也很有必要看一下。科兴的试验也是55岁以下，每一组有60人。如果前两针间隔14天，打完第二针后14天，中和抗体滴度是30左右，如果间隔28天，中和抗体滴度是40-50。 这两种不同间隔，6个月后打第三针，打完两周后中和抗体滴度都是140左右。要注意打之前中和抗体只有4-6了。 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.07.23.21261026v1.full 从这些研究可以看出，第三针增加抗体滴度这个问题不大。不过有两个问题是悬而未决的，增加的抗体能不能转换到实际保护作用，以及增加的抗体能够维持多久。每个疫苗可能都会不一样。科兴的研究里有第二针后一个月打第三针的，打完两针，28天后打第三针，这第三针打完后28天，中和坑滴度是50，其实说不上很强的增强，再过半年，滴度就是10了。所以多打一针能维持多久是个问题 Moderna有个恒河猴的实验，半年打第三针，和人一样，中和抗体会到比第二针后高不少的程度，但两个月后，又回到了第二针后的水平。 从这些情况来看，目前第三针维持的时间上是值得怀疑的。 3.除了抗体外，第三针能带来什么？ 这是现在增强针讨论里被忽略的一个问题。大家可以想一下，隔个半年打第三针大幅增加下降的抗体，是个很高的标准吗？其实是个很低的标准啊。 免疫是什么意思，免疫就是接触抗原之后，形成记忆，再度遇到同样的抗原后，免疫系统迅速做出反应，这种反应的一个表现就是抗体会大幅增加。 所以我觉得我们现在有点把两个免疫反应的正常表现特殊化的情况。 一是接触抗原在免疫记忆建立后，在没再遇到抗原的情况下，抗体会在体内下降，因为人体不会不断生产用不上的抗体，很多人现在说半年抗体下降很多，很惊慌，这很奇怪，明明是必然的自然现象，为什么搞得那么大惊小怪。 二是免疫记忆建立后，再度遇到抗原，比如第三针疫苗，抗体又大幅增加。这也是正常的，因为免疫记忆建立了啊，你再遇到抗原，原来那些记忆细胞会迅速分化复制成大量产生抗体的细胞，自然会产生很多抗体，把抗体滴度拉到很高的水平。所以现在一些公司跑出来说，隔6个月打了第三针效果可好了，抗体拉得可高了，这不是废话吗？要是这时候抗体拉不上去，那你的疫苗不就是没建立免疫记忆吗？碰到病毒的时候怎么办，不就躺平了吗？ 要考虑，除了抗体拉升外，第三针，或者强生是第二针，对整个免疫反应，包括免疫记忆的影响。 这方面我觉得最近有两篇论文是研究比较深入的，都是关于mRNA疫苗的，但对所有的增强针其实都值得思考。第一篇是来自纽约的研究组，探讨的是mRNA疫苗接种者体内抗体识别广度，还有记忆B细胞的进化。 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.07.29.454333v1.full 这个研究看了mRNA疫苗第一针与第二针后抗体质量，这包括中和病毒的能力，也就是potency，还有丰度，就是识别抗原的广度（breadth）变化，发现什么呢？就是第一针到第二针后在这方面还有进展，第二针后就没什么长进了。和自然感染比，自然感染后还有这方面长期的变化。这意味着mRNA疫苗打第三针很可能只是提高抗体数量，别的不能指望太多。 另外一篇是宾大的研究组发表的，这个我个人认为更全面分析了mRNA疫苗接种后整个免疫记忆的形成。 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.08.23.457229v1.full 这个研究比了三类人，一是没感染过的打mRNA疫苗，二是感染过打mRNA疫苗，最后是感染过没打疫苗的人。看看这些人，在抗体变化，记忆B细胞变化，还有T细胞免疫，这三个免疫反应的不同方面的区别，特别是在时间维度上发生的变化。 这个研究发现什么呢？ 首先，抗体是在下降的，接种完成后一周是总抗体的高峰，之后两个月是以35天为半衰期下降，在3-6个月时下降就趋缓了，半衰期是60天。要注意这是总的抗体，如果看中和抗体，看对原始病毒株的，半衰期是更长的，也就是下降更缓，3-6个月半衰期是86天。这些无论接种前有没有感染过都一样的。对beta的中和抗体半衰期更长，长到什么程度呢，对于之前没感染过的人，3-6个月时是没变化的，半衰期是387天。自然感染的半衰期是111天。 为什么会出现这种情况，这就到第二部分了，产生抗体的功能B细胞的变化，以及免疫记忆里记忆B细胞的形成。这些细胞从3-6个月是不断增加的，同时，在这个过程中它们还在不断改变，累积识别的广度，就是对突变株的识别在增加。这可以解释为什么对突变株的中和能力下降在减缓。 上述都是涉及到抗体也就是体液免疫，细胞免疫也就是T细胞免疫也有形成，并且也可以识别突变株。要注意的是细胞免疫和体液免疫是相关的。像这个研究里发现CD4 T细胞免疫与抗体形成就有相关性，这也是很合理的，免疫系统不是孤立的，本身各个组成就是有相关性，互相协助的。 要注意的是，在这个研究里，疫苗接种者记忆B细胞对突变株的识别是要超过自然感染的。这些都显示疫苗很好。 但我们既然说到增强针了，我们就要考虑增强针能不能提高。在这个研究里可以参考比较康复后接种疫苗的人与没感染接种疫苗的人。发现什么呢？发现感染者接种疫苗后，抗体是增加了，但抗体衰减没有变化，记忆细胞与T细胞免疫都没有因为疫苗接种增加。 这两个研究合在一起意味着什么？意味着我们对新冠的免疫记忆或者免疫反应的总体质量在感染或初次接种mRNA疫苗时已经建立很好了，这是好事，但另一方法也意味着增强针的增强可能会非常局限在抗体的短期增加。 4.增强针需要什么样的研究？ 可以结合这两个研究的结果考虑一下，增强针需要什么样的研究。我们之前经常讨论增强针需要什么样的证据证明是打增强针的时候了。我们今天再讲另一个角度，就是你一个疫苗说可以做增强针，你应该拿什么证据出来。 现在增强针的抗体增加研究都集中在60岁以下甚至是55岁以下。这其实不是很合适，因为最早可能需要增强针的，很多会是老年人，你研究半天都是健康年轻人，最后这个针是给有基础疾病的老年人打，你这不是在乱搞吗？现在增强针不光在是否需要方面的证据有问题，增强针本身效果方面也需要更多证据。这方面应该要监管机构来做更多讨论制定标准，但现在是严重滞后。为什么这么说？因为我们现在看到报出来的数据是非常乱的。 参考一下儿童的试验要求。之前FDA是要求两个mRNA疫苗儿童试验增加人数，然后也提出要考虑延长跟踪时间。为什么？因为儿童感染风险有，但发展成重症的风险低，我在收益风险考虑上是不一样的，哪怕是紧急使用授权，我的标准可能也得和成年人不一样。大家想一下，增强针给谁用？打完疫苗的人用的。这些人什么特点，感染风险有，但重症风险一样降低了。所以你也要把这个情况考虑到标准里。 --- Support this podcast: https://podcasters.spotify.com/pod/show/fg1d7g84g68/support

1.中和抗体滴度与疫苗有效性的关联 为什么要关注辉瑞现在表现出来的差异，这和我们下一个话题也有关系，就是中和抗体滴度与疫苗有效性的关联。 这方面最近出了几个比较重要的研究。 一个是阿斯利康疫苗之前发表的。在它临床试验里的一部分人中检测了接种后的中和抗体滴度。发现如果与实际保护作用，也就是这些受试者后来发生感染的风险做关联分析，可以发现高滴度的人感染风险要低，而滴度低的人则感染风险高。 这样的研究显示了接种后产生更高的中和抗体滴度对应了更好的保护效果。那么这是一个疫苗，这种Moderna也出了一个非常类似的研究（https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.09.21261290v1.full）。它是把三期临床试验的人分成了三组，标准是接种完第二针后的中和抗体滴度，差不多也就是抗体滴度的峰值。 最后发现，最高的一个组，在之后跟踪的差不多三个时间内，有效性达到了96左右，如果是中间水平，那么在90.。那些在检测不到的，有效性是50。 这些研究可以用来做什么？最关键的是给以后的免疫桥接做基础，也就是说今后如果要研究一个增强针或新的疫苗，可以根据它到了多少抗体来决定。 这些不是用于个人预测保护的。这个还做不到。为什么？因为这些都是很大的区间，它是基于群体来预测疫苗需要达到的抗体反应，不是帮个体建立保护需要的基准的。而且它测得是一个峰值抗体滴度，我们普通在想的往往是，我打了疫苗几个月了去测一下，看看需不需要再打一针。这个是完全不同的问题。 当然，以后这些研究继续跟踪，然后加上发生突破性感染的数据，那么可能就能发现在多久或抗体降到多低，突破性感染的风险在增加。这可以帮助我们确认需要增强针的时间。 这些研究都很重要。但我觉得这样的研究现在必须也把疫苗在现实中的跟踪数据考虑在内，特别是辉瑞这个比较出来的问题。 为什么？因为这些研究的目的就是确立抗体或中和抗体与保护作用的关联。理想状态下不是针对某一个疫苗，而是要针对多个疫苗。碰上辉瑞这样意外的结果，我们就要考虑这种关联是否靠谱。 比如说我们以后根据抗体滴度来批准增强针，好几个疫苗抗体都很高，都批了。但最后过几个月有效的只有一个，怎么办？ 或者，我们根据抗体滴度下降来确认使用增强针，看到几个疫苗没明显下降就没用，但万一其中一个有效性实际已经下降了，这怎么办？或者我们使用了，但其中有的实际有效性并没有改变，那也是浪费。 另外关于中和抗体滴度和疫苗有效性关联，卡塔尔那个结果也是需要去思考的。它的结果里面，两个mRNA疫苗的第二针没有出现明显的增强效果。这个从中和抗体，甚至从疫苗的基本原理上都是很难理解的。 它发现第一针14天后到打第二针前，辉瑞对Delta的有效性是64.2，第二针14天后是53.5，Moderna第一针后是79，第二针后是84.8。第一针后的中和抗体是很低的，虽然两针间隔时间短，数据量有限，但很难解释为什么第二针和第一针的结果那么类似。 实际上，Moderna那个临床试验按中和抗体滴度分组的也出现了一样的情况，第29天也就是打完第二针后的一天，测中和抗体，18%的人是测不到的，但计算到第29天的有效性是90%。这意味着肯定还有其它因素在影响疫苗的有效性。Moderna的研究里指出如果你看在第29天的中和抗体，那么中和抗体贡献了有效性的68%。如果这个结论可以扩展，那么就是说疫苗有效性里还有不小的部分是非中和抗体介导的。 而这部分非中和抗体介导的有效性也是需要去搞清楚的。为什么？因为可以的化，以后评估疫苗也需要把这部分考虑进去。特别是现在的研究显示，对于突变，中和抗体滴度下降是比较明显的，但其它像细胞免疫好像不受影响。那么在面对那么多突变株的情况下，如果我们只看中和抗体滴度，评估疫苗有效性是可能出现偏差的。 大家记不记得Nature Medicine上那篇根据中和抗体滴度为疫苗有效性建模的文章。现在一个后续的研究也在预印版上发表的。它们发现现在的疫苗对于突变株，中和抗体下降的倍数是差不多的。也就是说mRNA疫苗和腺病毒疫苗对同一个突变，相对原始病毒，都会以类似的倍数下降，所以可以按原先的模型推断疫苗对突变株的有效性。 要注意，如果按照这个方法，辉瑞和Moderna对Delta是不会又显著差异的。但我们建模必须尊重现实，然后想办法改进。比如，如果能分析出其它免疫反应对疫苗有效性有影响，我们需要把这些因素加入建模中，做出更好的模型。 2.增强针出来了——给免疫抑制人群用 现在美国批准了一个增强针，准确的说是追加针。因为这是针对免疫抑制人群用的。这些人一开始的两针有可能根本没法激发免疫反应，所以现在建议多打一针，不是为了增强，而是通过追加一针，来提供基本的保护。 这次获批的是之前接种完两针mRNA疫苗的人，没有涉及强生疫苗。不过实际上免疫抑制人群在美国应该基本都是打mRNA疫苗，所以没有强生的信息影响不大。不过FDA、CDC也表示会尽快收集强生方面的信息，做出决定。 然后仍然是建议接种同一疫苗，也就是辉瑞的继续打辉瑞，Moderna继续打Moderna。当然，如果实在打不到一样的，可以换。 美国这里疫苗上市的流程是这样的，先由FDA批准，然后CDC来决定是否推荐使用。所以这次的第三针先是FDA修改了两个mRNA疫苗的紧急使用授权，批准免疫抑制人群用第三针。然后CDC开会推荐使用这第三针。 这次的免疫抑制人群涉及哪些？包括器官移植的人、做肾透析的人，然后与这些人免疫抑制程度类似的人，比如HIV没受药物控制，肿瘤患者，自身免疫病患者。 要注意的是这些人很可能打了第三针，免疫保护仍然非常有限。所以实际上还可以考虑用单克隆抗体做被动免疫。 在具体的实施上，免疫抑制人群打第三针是不需要医生批条的，只要到接种疫苗的地方说自己属于免疫抑制人群就可以。但实践上仍然推荐这些人在医生的指导下打第三针。 为什么？因为如果处于极端免疫抑制情况下，打的第三针可能是无效的。比如如果有个HIV感染者，没有使用抗病毒药物，体内CD4 T细胞极低，这种情况下直接打第三针极大概率不会有用。合适的做法是先用抗病毒药物控制HIV，等CD4 T细胞数上升后再接种。又比如一些淋巴癌患者，以及自身免疫疾病患者如类风湿性关节炎病人会用清除B细胞的抗体药。B细胞是负责产生抗体的，如果连B细胞都没有，那打再多针疫苗意义也不大。这些情况都是在医生的建议下，确定接种时机比较好。 免疫抑制人群受新冠影响也更大。美国免疫抑制人群是人口的3%不到，在没打疫苗的人里，感染新冠后住院的人中，免疫抑制人群占11%。反应了这个人群是高风险人群。而打完疫苗突破性感染中住院的，免疫抑制人群占了40%以上，可见免疫对这个群体的保护也不够，所以需要打第三针。 对于其他人群，即便是老年人，现在也没有证据需要打第三针。 --- Support this podcast: https://podcasters.spotify.com/pod/show/fg1d7g84g68/support

1.辉瑞真的不好了？ 梅奥诊所的预印版论文。这个试验的设计和之前英国公卫发表的疫苗对Alpha、Delta有效性研究是类似的，都叫test negative研究。 就是把来做新冠检测的人作为整个研究的人群，最后有检测出来阳性的和阴性的，你比较阳性、阴性结果里，多少打了疫苗，多少没打，就能算出疫苗的有效性。 不过要注意梅奥诊所和英国的研究有几个很大的区别，第一英国是有症状的人来检测，所以最后做出来是针对有症状新冠的有效性，梅奥是所有来做PCR检测的，所以也包括了无症状，梅奥的论文就说是针对新冠感染。不过要注意的是它并没有说里面到底多少是无症状。实际上美国这里检测主要还是有症状的，特别是来检测本身就会是有症状的人为主，所以我个人认为也不能把这个认为是对感染的检测也不能说非常准确。 另一个很大区别是，英国是在检测时区分了Alpha和Delta，梅奥是没有的，所以不能直接从试验里说对Delta有效性多少。 英国当时只看了辉瑞和阿斯利康，做出来的结果是如果打完两针辉瑞，对Delta的有效性是88，对Alpha是93，阿斯利康分别是67和74。 注意英国的研究主要比较的是对不同突变株，同一个疫苗有没有区别，它并没有去考虑两个疫苗接种时间是否一致、接种人群是否一样等问题，所以用来比较两个疫苗不是很合适。这次梅奥是看两个mRNA疫苗有没有区别。结果做出来从1月到7月，在明尼苏达州它记录下来的，Moderna有效性是86，辉瑞是76，这两个数值的置信区间没有重合，也就是说二者这个研究里确实不一样，在统计学上是显著差异。 更关键的是在7月，Moderna的有效性是76，辉瑞是42。这首先显示两个疫苗在7月都有明显下滑，然后辉瑞下滑更明显。7月和之前有什么区别呢？7月明尼苏达当地Delta到了70%，5月的时候还不到1%。虽然这个研究没有鉴别病毒株，但根据整体病毒株流行程度的区别，那么我们可以去推断，在跟踪的后期，因为Delta导致了两个疫苗有效性下降，特别辉瑞下降还非常严重。不过要注意的是光7月的数据是比较少的，所以两个疫苗置信区间都非常大，也就是说实际有效性可能在很大的一个范围内。 但非常值得关注的是两个我们一直认为非常类似的mRNA疫苗出现了非常大的区别。 然后前两天，卡塔尔那边又出了一个针对Delta的有效性跟踪（论文见 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.11.21261885v1），和美国这个类似，是基于PCR检测，不管有没有症状，发现第一针14天后到打第二针前，辉瑞对Delta的有效性是64.2，Moderna是79。第二针14天后，辉瑞是53.5，Moderna是84.8。同样的问题，辉瑞明显更低。但我觉得这个结果还出现一个问题，那就是第二针没有明显的拉升作用。这是比较奇怪的一个地方。 现在我们再去看一下之前加拿大安大略省针对有症状的新冠的疫苗有效性跟踪（https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.28.21259420v2.full），那个Moderna只有一针的数据，打完一针14天后，对Delta，辉瑞是56，Moderna是72，但那里打完两针辉瑞变成87了。 这里三个研究，似乎都再指向辉瑞有效性不如Moderna，特别是针对Delta，二者有效性有差异。 2.怎么理解辉瑞与Moderna的差别 首先我想强调一点，这些差异不影响辉瑞本身仍是非常有效的疫苗，包括对Delta仍是非常有效的疫苗。为什么？因为在这几个研究里，一旦看的是住院、重症或者死亡，辉瑞有效性都是非常高的，与Moderna就没有太大区别了。 我们在之前也分析过，对重症对住院对死亡的防护，是更为重要的指标，随着突变株的出现，或者时间推移，疫苗有效性下降，最早开始下降的会是对病毒感染，或是轻症的保护有下降。但即便如此，疫苗如果对重症、住院效果不错，仍然可以限制疫情，最简单的例子可以去看英国，它用了大量防感染效果我们一直认为不是那么好的阿斯利康疫苗，但现在它对抗Delta却很成功，做到了感染与死亡脱钩，基本平安度过。 所以这几个显示辉瑞有效性有问题的研究在实践上不影响疫苗的使用。但同时，我觉得我们非常有必要搞清除为什么两个mRNA疫苗出现了这样的差异。为什么？ 这两个mRNA疫苗在之前的临床试验里，无论是实际有效性，还是主要的免疫反应，也就是中和抗体的形成，都是非常类似的。而现在疫苗研究的一个重要方向就是从免疫反应，特别是抗体滴度去建立和疫苗实际有效性的关联，这样方便以后新的疫苗研发，或者是针对突变株的增强针研发。如果有两个疫苗之前非常类似，现在突然不一样了，搞不清楚原因，那我们也很难说去建立免疫反应与保护作用的关联。 我们可以来考虑一下，哪些因素会导致辉瑞和Moderna出现这样的差异。 第一，有没有可能是二者使用时间不一样，是不是辉瑞打得早，所以到后来有效性因为时间长了下降？这个或许对卡塔尔和加拿大的研究有一点影响，但不符合梅奥的研究。因为那个是专门选了打疫苗时间一样的。 第二，会不会是二者间隔差异。这个我觉得也很难解释，美国这里是隔3周和4周，差异很小，卡塔尔大部分人也是这个间隔，不存在一个间隔很久，一个很短导致的差异。 第三，会不会是二者本身对Delta就不一样，像梅奥那篇文章里提出两个剂量不一样，用的脂质不一样，可能Moderna剂量更高，效果更好。 我个人觉得梅奥提出的那些理由是没法解释的，为什么？因为之前的临床试验、血清中和试验，两个差不多，疫苗不是说剂量越高，免疫反应就更强的，特别是脂质体不同的情况下，更加不会有绝对的关联性。 我之前自己觉得一个可能的解释或许是，两个疫苗的spike蛋白基因序列上有8%的差异。恰好因为这样的差异，虽然都是针对原始病毒研发的，Moderna对Delta更类似，最后产生的抗体什么的，对Delta效率也更高。 但我去查了一些血清中和实验的结果后发现，这个解释好像也不对。因为如果真的是辉瑞对Delta免疫反应不好，那么表现出来会是血清中和实验里，辉瑞对Delta的滴度会大幅下降，而Moderna会保持得更高。血清中和实验不同研究组做出来的结果有差异，比较难一起比较，但我看了几个后发现对Delta，辉瑞和Moderna不能说有明显区别。 英国之前发表在柳叶刀上的一篇文章做了辉瑞的血清中和实验，发现对Alpha株滴度下降2.6倍，对Delta下降5.8倍（https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01290-3/fulltext）。Moderna有一篇6月底的预印版文章（https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.06.28.449914v1.full），那里面对Alpha下降1.2倍，对Delta下降2.1倍。好像是辉瑞下降多，是吧？但要注意这是不同的实验，不能直接看绝对倍数的下降。 一个方法是以Alpha为基准，那么一比，就发现两个对Delta，都是比Alpha下降2倍左右，没有那么大的区别。 更关键的是，之前纽约那里一篇文章（https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2021/07/21/how-well-does-the-jj-vaccine-work-against-the-delta-variant），就是说强生对付不了Delta那篇。那里面是同时做了Moderna和辉瑞的。辉瑞接种完90天，Moderna80天时，对Delta的滴度是多少，一个是191，一个是208，几乎一样。 如果把这些血清中和实验放在一起，那么反而显示即便是针对Delta，辉瑞和Moderna的中和抗体滴度是非常类似的，真的不能说辉瑞对Delta恰好就是免疫反应不足。 还有没有别的差别可以解释为什么辉瑞对Delta的感染保护更差？ 可能辉瑞的抗体掉得特别快，所以更快失效？这个不太可能，因为两个疫苗起点差不多，抗体在体内的下降一半都是遵循自然的规律，会非常类似。像之前的研究建模都是半年到一年内半衰期是两个月左右。特别要注意的是纽约的研究，接种三个月后，两个疫苗滴度还是差不多的，所以不太可能存在辉瑞抗体下降快的问题。 我们之前也说过中和抗体只是免疫保护的一部分，有没有可能是免疫系统的其它地方有区别？我个人认为也不大可能，为什么？因为区别在于防护感染，照道理来说中和抗体在这方面影响更大，如果说细胞免疫差异巨大，那么重症有区别还可以理解。现在它抗体差不多，重症保护差不多，区别在感染保护，就很难解释了。 到目前为止，我还没有看到一个对辉瑞与Moderna突然出现的差异的解释是经得起推敲的，这在我看来是个非常大的问题。很多人的注意力都是某个疫苗好，或某个疫苗不行了，不能用。但我觉得，如果我们的注意力都是在这种标题上，那我们天天就被标题党牵着鼻子走了。今天是A好明天是B好，最后结果是什么？天天担心自己的是不好的。 为什么要去弄明白辉瑞和Moderna这几项研究显示出来的差异？因为任何一项研究都有其缺陷与不足，如果我们要靠一项研究里的结论来指导我们的决策，我们一定要思考这项研究是否符合我们以前的研究，是否符合科学的普遍规律。现在辉瑞的这个结果是不符合的，但又是几个不同研究似乎都在证实的，那么我们就要反过来考虑，我们之前的认知是不是有问题。 --- Support this podcast: https://podcasters.spotify.com/pod/show/fg1d7g84g68/support

首先是Moderna公布了它的三期临床试验6个月的跟踪数据。这和我们上次提到过的辉瑞6个月数据是一样的。都是三期临床试验的持续跟踪。  不过它这个数据只是在公司财报上提了一下，没有详细的内容发表出来。根据它6个月的跟踪，有效性是93%。在6个月的时间段里是没有下降的。这和辉瑞说每两个月下降6%不一样。其实辉瑞那个说下降也是过度解读了。  但Moderna也提到了6个月后中和抗体滴度已经下降很多，所以建议说适当的时候要打增强针。增强针它之前就做过半剂量的，当时用了原始疫苗以及另一个对照用了针对Beta株的疫苗，发现打了增强针后中和抗体大幅增加。这次财报增加了对Delta株的中和试验，发现对Delta的中和能力也大幅上升。  这些其实是预料之中了。为什么？因为你打疫苗是诱发免疫记忆的。再打一针的时候其实就是激发免疫记忆的过程，会刺激记忆细胞产生大量抗体，自然你的中和抗体滴度也大幅增加了。  但现在的问题仍然是，中和抗体滴度与保护作用的对应关系到底是怎么样的，到底中和抗体滴度下降到什么程度，对应有效性不行了？这方面我们是不知道的。  从Moderna三期临床试验跟踪的结果看，半年每下降，之前一些研究显示中和抗体早期半衰期是两个月，假设4-6个月时中和抗体已经时高峰的四分之一了，有效性仍然是不变的，那么多少是有效性开始下降的标准呢？我们还不知道，看样子反正没那么快到。  当然突变株对有效性也有影响，但从Delta免疫逃逸程度不如之前的Beta株来看，没必要过分夸张这里面的影响。  Moderna之前做的增强针研究是半剂量的，但现在还有做原始剂量的，之后几周就会做完，然后决定用哪个剂量去申请。  从目前的数据来看，普通人群仍然没有明确的需要增强针的数据。我们刚才也比较过美国和英国的情况，问题不是美国第三针打少了，是第一针和第二针打少了。这对于全球疫情都是一样的。  所以WHO这种出来建议在全世界大部分国家至少接种10%之前，不要打增强针。不过这个建议肯定不会被发达国家采纳了。也有它不对的地方。  我们之前说过很多次了，什么时候打增强针需要考虑证据支持。现在普通人群确实缺乏这样的证据。但免疫缺陷人群这方面的证据不少。从之前的CDC、FDA讨论，以及现在的一些进展看，对这些人的增强针最近可能很快会有进展。  最近好像把养老院的老年人也加入了这个讨论。这倒也不是不行。因为这个人群不光年龄打，往往还受基础疾病困扰。居住环境又特别容易受疫情冲击。  从目前的情况看，接下来几周内这些人群可能会有增强针的政策出台。英国法国德国都是基本明确9月开始。美国这里要看FDA与CDC的决策。  之前CDC讨论免疫缺陷人群增强针时，把主要矛盾归到FDA的EUA得改，或者要BLA通过。以目前得进展，辉瑞BLA通过应该在9月就会发生。所以这些问题估计最晚在那个时候就解决了。当然很可能更早。但这些应该仍然会是针对特殊人群。  我知道现在因为Delta的缘故，很多人都觉得自己是针打少了。但对于一般人群的增强针，我还是觉得现在实际是否需要的数据欠缺——很多是显示不需要，另外，关于增强针本身的安全性有效性还有要解决的。  比如mRNA疫苗作为增强针，它第二针的心肌炎风险比第一针大，那第三针呢？在没有急切需求的情况下，我们需要花一点时间把这个问题研究一下。  然后就是增强针的选择。我们现在看增强针都是看把抗体滴度能不能拉上来。但好的增强针是不是只看这一点。最近有一篇预印版的文章，来自纽约的研究组，发现mRNA疫苗打的第二针，增加了抗体的数量，但没有增加产生抗体的细胞的识别广度。什么意思？我们关注疫苗，不光要关注抗体量，还要关注多样性。因为你多样性高了，突变的影响也就小了。为什么我们说细胞免疫不怕突变，就是因为细胞免疫的T细胞，它的识别更多样化。你打一个拉升抗体的增强针当然不是说没用，但从长远考虑，如果打的增强针，可以增加你抗体识别的多样性，那么是更有意义的。即便只用mRNA疫苗，这里也会涉及到我们使用原始疫苗做增强针，还是用针对Delta的，或者干脆再选一个和原始疫苗差异更大，AI设计的新疫苗。这些对抗体多样性的影响很可能是不一样的。  不匆匆忙忙打第三针，有可能可以帮我们设计出更好的增强针。但这一点现在基本都被忽略了。当然，开个玩笑，即便不考虑质量，打增强针至少要考虑增强针的维系时间，如果有些人天天告诉你它的疫苗三个月后抗体就大幅下降要不行了，我觉得就不一定选这种了，既然你自己都说不行了，那我们不如另请高明，选个行的了。这只是玩笑，大家听过就忘了，不要对号入座，以后真要打增强针的时候也不要记在心里。  再说一个Novavx的事情，它的疫苗已经推迟到第四季度申请EUA了。还是质量检测方式与FDA达不成共识，很多人期待这个疫苗。但就像我们之前说的，不要等某个疫苗。这已经是数不清第几次推迟了，真的不要再等了。  最后再说一下疫苗接种要求，也就是最近经常上新闻所谓强制接种。现在美国这里有越来越多公司开始宣布要求员工接种新冠疫苗。之前我们看到的主要是医院系统。现在政府雇员，私人企业都开始有了。  影响力比较大的应该是之前Facebook与google站出来要求。这两家互联网龙头企业雇员多，同时名气也大，明确要求员工接种后，对其它企业有很强的示范性质。另外一个上新闻的是辉瑞这周也要求了。之前网上总有传什么辉瑞的VP说疫苗不安全，然后又有些人说辉瑞员工也有不敢打的，这种传言可以消停一点了。  不过还有两个企业值得一提的，因为这两家企业的员工实际上风险更大。一个是Tysons food，一个是美联航。Tysons food是最大的肉类食品公司之一，之前肉类屠宰加工是疫情爆发中心，美联航是美国三大航空公司之一。这两个其实比之前说的企业都更算在疫情影响一线的公司。而且员工组成也涉及更多没法在家办公的蓝领。它们的决定是非常重要的。  要注意的是很多这些企业说的接种要求，实际执行会在10月。为什么现在提出来？我觉得Delta的影响不可估量，美国这次疫情的反复让很多企业意识到员工接种疫苗的重要性。因为谁都不希望在员工回到公司工作后出现大规模感染。另一方面，之前司法部明确说了即便是EUA的疫苗，也可以做强制要求。  把执行推迟到10月则是给员工一个充分的时间，因为谁也不想变成我逼你明天一定要去打疫苗。另外现在辉瑞的疫苗很可能在9月会被正式获批，Moderna也已经递交了正式审批的申请。等到10月执行，疫苗正式获批都过去一点时间了，能争议的点也少了一个。像Facebook，google因为行业特殊，它们比较灵活，所以是说回公司上班至少推迟到10月，你回来之前打完疫苗。Tysons是把领导层规定打的时间订在普通员工前。  实际上Fauci也说了，等正式获批后我们可能会看到更多强制接种的要求。这是有道理的，毕竟很多公司都有强制接种其它疫苗的要求。一旦新冠疫苗正式获批，那么操作上和那些疫苗不会有区别了。  这种强制要求在法理上绝对没有问题的，也不是什么一些人所谓的干涉人身自由。它们都允许有医学原因或宗教原因可以豁免。如果你不想打，那么你就换个工作好了。本来你到一个地方工作，这个地方就会有它的规定，这些规定会不会对你有限制，很可能，但这是正常的。就像很多公司办公室甚至整个楼加上停车场都是禁烟的。  另外，网上还有人说公司问员工接种情况是违反HIPPA.。HIPPA是Health Insurance Portability and Accountability Act，它确实是医学信息的隐私保护，但这个是说医疗人员、保险公司不能把你的信息随便外传，不是说别人不能问你。 --- Support this podcast: https://podcasters.spotify.com/pod/show/fg1d7g84g68/support

最近因为Delta导致的疫情反复，疫苗有效性够不够的问题也是反复被提出来。特别是不能阻断传播这个事，经常被拿出来说，而且有些人开始说打了疫苗只是把有症状变成无症状，反而不自觉得传播更厉害。这些说法是非常荒唐的，  说疫苗不能阻断传播是什么意思？最主要的根据是最近一些研究，显示Delta的突破性感染病例里，PCR检测出来的病毒量和没接种疫苗的人身上检测出来的差不多。因为病毒量差不多，所以推测突破性感染可以继续传播。这是为什么现在说没法阻断传播。  要注意这是检测出来的病毒量，不是说传染力。因为我们不知道这里面多少是活病毒，多少是死的。而且这是一个时间节点的病毒量。我们没有考虑，疫苗接种者是不是病毒量下降更快，恢复更快，更早结束有传染性的时间段。这些都会影响实际的传播能力。所以现在说的是可能不能阻断传播，不是说疫苗接种者一样传播。  说打了疫苗只是变无症状，传播更厉害的，更是荒唐。之前CDC做的研究，打完两针mRNA疫苗，无论有没有症状，防感染有效性90%。即便Delta的免疫逃逸导致防无症状的能力有下降，但Delta不是完全的免疫逃逸，现在有限的研究指向的也是少量的下降，怎么会成为全变无症状呢？  关于疫苗与传播的事情，还想再多说一点。一些人整天说50%有效性的疫苗阻止不了传播，抑制不了疫情。或者不能完全阻断感染的疫苗就没用。这些都是一派胡言。历史上的疫苗都是以阻止疾病为目的的，阻止感染或传播要求比较高，很难做到，属于次要目的。像新冠疫苗的是COVID19疫苗，不是SARS-CoV2疫苗，就是反应了为防疾病而做的。  但不以阻断感染或传播为目的，不意味着不能减少感染、限制传播。举个例子，一万人，如果不打疫苗假设感染100人，打有效性50%的疫苗，这种疫苗经常被人看不起的，没关系，我们就打最差的好了，最后感染多少人？50个。接下来，是100个患者继续传播病毒的能力强，还是50个患者继续传播病毒的能力强？  你减少了疾病的发生，从宏观上就是可以限制病毒不断复制扩散的。这里我们没有做到彻底切断病毒的传播，但我们大大限制了病毒的传播。相当于把疫情的峰值给压低了。这是非常有意义的。  我刚才提到与病毒共存。怎么与病毒共存，最关键的就是依赖疫苗对疾病的防护，对感染的限制。现在新冠疫苗的特点是什么？对重症、住院、死亡的防护非常好。  你看整体有效性，灭活疫苗，腺病毒疫苗与mRNA疫苗差得不少，但你看重症，住院与死亡，大家都是80以上，往95甚至99靠的，差别不大。如果你看一个国家的整体防疫，你疫苗接种率高了，把重症、住院、死亡都压低了，你就有希望做到与新冠共存。而且在这一过程种，你减少了疾病，也顺道把病毒传播限制了。  我们看英国，它用的都是mRNA疫苗吗？没有啊，它用了很多一些人看不上的阿斯利康疫苗。有效性60-70%。它现在就差不多平安度过Delta这一波了。而且新增病例现在也从高峰下来了。要是真的阻断不了传播，疫苗就控制不了疫情，病例是怎么下来的？  美国这里90%以上都是用最好的mRNA疫苗，结果怎么样？现在和去年夏天的高峰差不多。而且很多地方的住院都有大幅增加。佛罗里达现在每天都在创自疫情以来的住院记录。英国在遇到Delta后可从来没在住院率上有什么大幅增加的。  这里面的差别是什么？一个接种率58，一个现在勉强到50，佛罗里达就是在50个点上。所以你在那里纠结有效性是70还是90，不如想想接种率是多少。8个百分点的接种率差距，对结果的影响，远大于有效性上的20个点的差距。  现在很多人在网上争的是什么？辉瑞6个月以后有效性是90还是80。或者对Alpha有效性93，对Delta有效性88，是不是因为这个，我们就防不住Delta了，是不是要打增强针了。美国的感染激增真就是这几个百分点有效性的变化吗？ --- Support this podcast: https://podcasters.spotify.com/pod/show/fg1d7g84g68/support

最近中国也因为Delta的输入出现了一定数量的社区传播。这不是国内第一次遇到Delta，之前广东也曾因Delta的输入病例造成了小范围的社区传播。不过这次不同的是涉及到了更多地区。最早的病例来自南京的机场工作人员感染，后来经过其它地区进一步扩散。但要注意的是，独立于南京机场的这一传播过程，在郑州的感染是发生在医院内的。  我们中国的防疫措施一直是做得非常不错的。当然，有些地方一些人会认为有点走极端，比如入境的隔离，还有就是康复者解除隔离时对核酸检测阴性的执迷。要承认，有的地方确实有过度，甚至也不科学。但整体非常认真的防疫态度与完善的措施，也是中国那么久能把疫情控制得非常好的原因。这里的好都不是说疫情压得很低，而是零疫情。  但这次Delta造成得突破，也引起了不少思考。特别是清零能不能维持，防疫的措施做到哪个程度合适。  现在好像越来越多的人也认识到清零不太可能维持。我也比较认同。为什么？不是中国做得不够好。而是现在疫情的整体情况造成的。一是全球疫情没有明显的好转，实际上还是恶化，这就让中国会长期处在外在输入的威胁下，国外在恶化，国内面对的输入风险也在增加。靠单独一个国家，在这个国家内完全消灭新冠其实是非常困难的，或许在某个时间段内维持国内没有疫情是还是可能的，但要长期做到这一点，特别是在全球疫情没有好转的大环境下，那即便不能说是完全不可能，至少可以说是可能性真的非常低。  二是新冠本身的特点。新冠存在大量的无症状感染，而且无症状感染有传染性。这让排查、隔离感染者，控制进一步传播的难度很大。  最后是我们现在遇到的病毒也和以前不一样了，特别是传染力上不一样了。同样是输入病例，以前可能确诊第一例时只有几例社区感染，密切接触者人数也不多，相当于在大范围传播前就能排查清楚，切断进一步的传播。但面对Delta，即便我们确诊最初的输入病例的时间不变，发生的社区感染可能已经多得多，同时也意味着已经进一步往外扩散的可能性大得多。  在这些因素影响下，清零的可能性非常低。甚至为这个目标，你要付出的代价会非常高。所以即便是中国这样做到零疫情的国家，也要开始考虑是不是退一步，选择和病毒共存。  我觉得可以参考一下英国。作为最早被Delta影响的国家之一，在7月中旬那里的新增病例接近了1月初的高峰，但住院人数与死亡却只是1月高峰时的1/10左右。  现在感染病例也在7月中旬达到高峰后迅速回落，极有可能安稳度过Delta的风暴，这还是在英国完全开放的背景下做到的。英国接种完疫苗的人口比例刚过58%。这意味着，做到合理的疫苗接种率后，一个国家是有可能依靠疫苗建立的免疫屏障，应对疫情反复的。更值得注意的是，英国大量使用的疫苗除了以高效出名的mRNA疫苗外，还有有效性在60-70%的阿斯利康腺病毒疫苗。可见并不存在非要什么样的疫苗才能做到防疫成功一说。  比较高的疫苗接种率，配上及时的感染检测与病毒突变株鉴定，实时的疫苗有效性监测，这些是英国做得好的地方。参考这些，我们可以看到与病毒共存并非不可行。  在边境输入病例的监测与控制上，中国比英国还有很大的优势，借鉴它的部分做得好的地方，我们的结果非常可能要远优于英国。这种结果大概率不会是维持清零，但会是在社会成本、健康威胁极小的情况下，做到与新冠共存。 --- Support this podcast: https://podcasters.spotify.com/pod/show/fg1d7g84g68/support