1.辉瑞真的不好了？
梅奥诊所的预印版论文。这个试验的设计和之前英国公卫发表的疫苗对Alpha、Delta有效性研究是类似的，都叫test negative研究。

就是把来做新冠检测的人作为整个研究的人群，最后有检测出来阳性的和阴性的，你比较阳性、阴性结果里，多少打了疫苗，多少没打，就能算出疫苗的有效性。

不过要注意梅奥诊所和英国的研究有几个很大的区别，第一英国是有症状的人来检测，所以最后做出来是针对有症状新冠的有效性，梅奥是所有来做PCR检测的，所以也包括了无症状，梅奥的论文就说是针对新冠感染。不过要注意的是它并没有说里面到底多少是无症状。实际上美国这里检测主要还是有症状的，特别是来检测本身就会是有症状的人为主，所以我个人认为也不能把这个认为是对感染的检测也不能说非常准确。

另一个很大区别是，英国是在检测时区分了Alpha和Delta，梅奥是没有的，所以不能直接从试验里说对Delta有效性多少。

英国当时只看了辉瑞和阿斯利康，做出来的结果是如果打完两针辉瑞，对Delta的有效性是88，对Alpha是93，阿斯利康分别是67和74。

注意英国的研究主要比较的是对不同突变株，同一个疫苗有没有区别，它并没有去考虑两个疫苗接种时间是否一致、接种人群是否一样等问题，所以用来比较两个疫苗不是很合适。这次梅奥是看两个mRNA疫苗有没有区别。结果做出来从1月到7月，在明尼苏达州它记录下来的，Moderna有效性是86，辉瑞是76，这两个数值的置信区间没有重合，也就是说二者这个研究里确实不一样，在统计学上是显著差异。

更关键的是在7月，Moderna的有效性是76，辉瑞是42。这首先显示两个疫苗在7月都有明显下滑，然后辉瑞下滑更明显。7月和之前有什么区别呢？7月明尼苏达当地Delta到了70%，5月的时候还不到1%。虽然这个研究没有鉴别病毒株，但根据整体病毒株流行程度的区别，那么我们可以去推断，在跟踪的后期，因为Delta导致了两个疫苗有效性下降，特别辉瑞下降还非常严重。不过要注意的是光7月的数据是比较少的，所以两个疫苗置信区间都非常大，也就是说实际有效性可能在很大的一个范围内。

但非常值得关注的是两个我们一直认为非常类似的mRNA疫苗出现了非常大的区别。

然后前两天，卡塔尔那边又出了一个针对Delta的有效性跟踪（论文见 https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.11.21261885v1），和美国这个类似，是基于PCR检测，不管有没有症状，发现第一针14天后到打第二针前，辉瑞对Delta的有效性是64.2，Moderna是79。第二针14天后，辉瑞是53.5，Moderna是84.8。同样的问题，辉瑞明显更低。但我觉得这个结果还出现一个问题，那就是第二针没有明显的拉升作用。这是比较奇怪的一个地方。

现在我们再去看一下之前加拿大安大略省针对有症状的新冠的疫苗有效性跟踪（https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.28.21259420v2.full），那个Moderna只有一针的数据，打完一针14天后，对Delta，辉瑞是56，Moderna是72，但那里打完两针辉瑞变成87了。

这里三个研究，似乎都再指向辉瑞有效性不如Moderna，特别是针对Delta，二者有效性有差异。

2.怎么理解辉瑞与Moderna的差别

首先我想强调一点，这些差异不影响辉瑞本身仍是非常有效的疫苗，包括对Delta仍是非常有效的疫苗。为什么？因为在这几个研究里，一旦看的是住院、重症或者死亡，辉瑞有效性都是非常高的，与Moderna就没有太大区别了。

我们在之前也分析过，对重症对住院对死亡的防护，是更为重要的指标，随着突变株的出现，或者时间推移，疫苗有效性下降，最早开始下降的会是对病毒感染，或是轻症的保护有下降。但即便如此，疫苗如果对重症、住院效果不错，仍然可以限制疫情，最简单的例子可以去看英国，它用了大量防感染效果我们一直认为不是那么好的阿斯利康疫苗，但现在它对抗Delta却很成功，做到了感染与死亡脱钩，基本平安度过。

所以这几个显示辉瑞有效性有问题的研究在实践上不影响疫苗的使用。但同时，我觉得我们非常有必要搞清除为什么两个mRNA疫苗出现了这样的差异。为什么？

这两个mRNA疫苗在之前的临床试验里，无论是实际有效性，还是主要的免疫反应，也就是中和抗体的形成，都是非常类似的。而现在疫苗研究的一个重要方向就是从免疫反应，特别是抗体滴度去建立和疫苗实际有效性的关联，这样方便以后新的疫苗研发，或者是针对突变株的增强针研发。如果有两个疫苗之前非常类似，现在突然不一样了，搞不清楚原因，那我们也很难说去建立免疫反应与保护作用的关联。

我们可以来考虑一下，哪些因素会导致辉瑞和Moderna出现这样的差异。

第一，有没有可能是二者使用时间不一样，是不是辉瑞打得早，所以到后来有效性因为时间长了下降？这个或许对卡塔尔和加拿大的研究有一点影响，但不符合梅奥的研究。因为那个是专门选了打疫苗时间一样的。

第二，会不会是二者间隔差异。这个我觉得也很难解释，美国这里是隔3周和4周，差异很小，卡塔尔大部分人也是这个间隔，不存在一个间隔很久，一个很短导致的差异。

第三，会不会是二者本身对Delta就不一样，像梅奥那篇文章里提出两个剂量不一样，用的脂质不一样，可能Moderna剂量更高，效果更好。

我个人觉得梅奥提出的那些理由是没法解释的，为什么？因为之前的临床试验、血清中和试验，两个差不多，疫苗不是说剂量越高，免疫反应就更强的，特别是脂质体不同的情况下，更加不会有绝对的关联性。

我之前自己觉得一个可能的解释或许是，两个疫苗的spike蛋白基因序列上有8%的差异。恰好因为这样的差异，虽然都是针对原始病毒研发的，Moderna对Delta更类似，最后产生的抗体什么的，对Delta效率也更高。

但我去查了一些血清中和实验的结果后发现，这个解释好像也不对。因为如果真的是辉瑞对Delta免疫反应不好，那么表现出来会是血清中和实验里，辉瑞对Delta的滴度会大幅下降，而Moderna会保持得更高。血清中和实验不同研究组做出来的结果有差异，比较难一起比较，但我看了几个后发现对Delta，辉瑞和Moderna不能说有明显区别。

英国之前发表在柳叶刀上的一篇文章做了辉瑞的血清中和实验，发现对Alpha株滴度下降2.6倍，对Delta下降5.8倍（https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01290-3/fulltext）。Moderna有一篇6月底的预印版文章（https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.06.28.449914v1.full），那里面对Alpha下降1.2倍，对Delta下降2.1倍。好像是辉瑞下降多，是吧？但要注意这是不同的实验，不能直接看绝对倍数的下降。

一个方法是以Alpha为基准，那么一比，就发现两个对Delta，都是比Alpha下降2倍左右，没有那么大的区别。

更关键的是，之前纽约那里一篇文章（https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2021/07/21/how-well-does-the-jj-vaccine-work-against-the-delta-variant），就是说强生对付不了Delta那篇。那里面是同时做了Moderna和辉瑞的。辉瑞接种完90天，Moderna80天时，对Delta的滴度是多少，一个是191，一个是208，几乎一样。

如果把这些血清中和实验放在一起，那么反而显示即便是针对Delta，辉瑞和Moderna的中和抗体滴度是非常类似的，真的不能说辉瑞对Delta恰好就是免疫反应不足。

还有没有别的差别可以解释为什么辉瑞对Delta的感染保护更差？

可能辉瑞的抗体掉得特别快，所以更快失效？这个不太可能，因为两个疫苗起点差不多，抗体在体内的下降一半都是遵循自然的规律，会非常类似。像之前的研究建模都是半年到一年内半衰期是两个月左右。特别要注意的是纽约的研究，接种三个月后，两个疫苗滴度还是差不多的，所以不太可能存在辉瑞抗体下降快的问题。

我们之前也说过中和抗体只是免疫保护的一部分，有没有可能是免疫系统的其它地方有区别？我个人认为也不大可能，为什么？因为区别在于防护感染，照道理来说中和抗体在这方面影响更大，如果说细胞免疫差异巨大，那么重症有区别还可以理解。现在它抗体差不多，重症保护差不多，区别在感染保护，就很难解释了。

到目前为止，我还没有看到一个对辉瑞与Moderna突然出现的差异的解释是经得起推敲的，这在我看来是个非常大的问题。很多人的注意力都是某个疫苗好，或某个疫苗不行了，不能用。但我觉得，如果我们的注意力都是在这种标题上，那我们天天就被标题党牵着鼻子走了。今天是A好明天是B好，最后结果是什么？天天担心自己的是不好的。

为什么要去弄明白辉瑞和Moderna这几项研究显示出来的差异？因为任何一项研究都有其缺陷与不足，如果我们要靠一项研究里的结论来指导我们的决策，我们一定要思考这项研究是否符合我们以前的研究，是否符合科学的普遍规律。现在辉瑞的这个结果是不符合的，但又是几个不同研究似乎都在证实的，那么我们就要反过来考虑，我们之前的认知是不是有问题。